Prostatacancer, länge immunterapeuters ständiga gissel, har äntligen visat en spricka i rustningen tack vare ett nytt RNA-riktat CRISPR-verktyg. De flesta prostatatumörer anses vara 'immunkalla', vilket innebär att de lockar till sig ungefär lika många T-celler som en januaristrandfest. Men forskare har nu utvecklat ett sätt att göra dessa tumörer synliga för immunsystemet, vilket effektivt höjer temperaturen.

I en studie publicerad i Nature Biomedical Engineering använde forskare ett CRISPR-baserat system för att tvinga prostatacancerceller att förlänga förkortade mRNA-molekyler – ett trick tumörer använder för att gömma sig från immunangrepp. Genom att återställa den normala längden på ett nyckel-mRNA minskade terapin produktionen av SPSB1-proteinet, vilket i sin tur tillät MHC-1-komplexet (tänk på det som en molekylär 'Sparka mig'-skylt för T-celler) att åter dyka upp på tumörytan. Resultatet? Immuncheckpointterapi fungerade plötsligt mycket bättre hos möss, med fler immunceller som stormade tumören och förstörde cancerceller.

'Immunterapi är ett monumentalt annorlunda sätt att behandla cancer, och ett utmärkt sätt eftersom man inte behöver ge patienter hemska läkemedel som dödar cancern men skadar friska celler i processen', säger Eric J. Wagner, PhD, medförfattare från University of Rochester Medicine. 'Problemet är att vissa cancerformer svarar bra på immunterapi, medan andra utvecklar resistens eller inte svarar alls. Vårt verktyg stärker immunsystemets förmåga att få cancern att försvinna.'

Forskningen bygger på en upptäckt som gjordes för 12 år sedan, när Wagners team fann att mRNA i glioblastomceller var kortare än normalt. Förkortade mRNA är mer stabila – som en igelkott som rullar ihop sig – och svårare för celler att reglera. Vid prostatacancer stör denna förkortning MHC-1-komplexet, vilket gör att tumörer kan flyga under immunradarn.

Teamet, lett av Duke University School of Medicine, konstruerade ett CRISPR Cas13-system som binder till en specifik sektion av SPSB1-mRNA istället för att klippa det. Detta förhindrade cancerceller från att förkorta molekylens svans. 'Ingen har någonsin gjort detta förut', säger Wagner. 'Det är en utmärkt preklinisk modell som visar att mRNA kan tvingas att förlängas och när de gör det, finns det terapeutisk nytta.'

Inga off-target-effekter upptäcktes, vilket är trevligt. Wagner planerar nu att testa metoden på pankreascancer, en annan notoriskt kall tumör, med pilotfinansiering från Wilmot Cancer Institute och Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Forskningen finansierades av National Cancer Institute vid National Institutes of Health.