Prostaatkanker, al lang de gesel van immunotherapeuten overal, heeft eindelijk een barst in zijn pantser laten zien dankzij een nieuw RNA-richtend CRISPR-gereedschap. De meeste prostaattumoren worden beschouwd als 'immuun koud', wat betekent dat ze ongeveer evenveel T-cellen aantrekken als een januaristrandfeest. Maar onderzoekers hebben nu een manier ontwikkeld om deze tumoren zichtbaar te maken voor het immuunsysteem, waardoor de hitte effectief wordt opgevoerd.

In een studie gepubliceerd in Nature Biomedical Engineering gebruikten wetenschappers een CRISPR-gebaseerd systeem om prostaatkankercellen te dwingen verkorte mRNA-moleculen weer te verlengen - een truc die tumoren gebruiken om zich te verbergen voor immuunaanvallen. Door de normale lengte van een belangrijk mRNA te herstellen, verminderde de therapie de productie van het SPSB1-eiwit, waardoor het MHC-1-complex (beschouw het als een moleculair 'Schop me'-bordje voor T-cellen) weer op het tumoroppervlak verscheen. Het resultaat? Immuuncheckpointtherapie werkte plotseling veel beter bij muizen, met meer immuuncellen die de tumor bestormden en kankercellen vernietigden.

'Immuuntherapie is een monumentaal andere manier om kanker te behandelen, en een geweldige manier omdat je patiënten geen vreselijke medicijnen hoeft te geven die de kanker doden maar gezonde cellen beschadigen,' zei Eric J. Wagner, PhD, co-auteur van de University of Rochester Medicine. 'Het probleem is dat sommige kankers goed reageren op immuuntherapie, maar andere resistentie ontwikkelen of helemaal niet reageren. Ons gereedschap versterkt het vermogen van het immuunsysteem om de kanker te laten verdwijnen.'

Het onderzoek bouwt voort op een ontdekking van 12 jaar geleden, toen Wagners team ontdekte dat mRNA's in glioblastomacellen korter waren dan normaal. Verkorte mRNA's zijn stabieler - als een egel die zich oprolt - en moeilijker voor cellen om te reguleren. Bij prostaatkanker verstoort deze verkorting het MHC-1-complex, waardoor tumoren onder de immuunradar kunnen vliegen.

Het team, geleid door Duke University School of Medicine, ontwierp een CRISPR Cas13-systeem dat bindt aan een specifiek deel van het SPSB1-mRNA in plaats van het te knippen. Dit voorkwam dat kankercellen de staart van het molecuul verkortten. 'Niemand heeft dit ooit eerder gedaan,' zei Wagner. 'Het is een uitstekend preklinisch model dat aantoont dat mRNA's kunnen worden gedwongen te verlengen en dat er, wanneer ze dat doen, therapeutisch voordeel is.'

Er werden geen off-target effecten gedetecteerd, wat mooi is. Wagner is nu van plan de aanpak te testen bij alvleesklierkanker, een andere notoir koude tumor, met startfinanciering van Wilmot Cancer Institute en Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Het onderzoek werd gefinancierd door het National Cancer Institute van de National Institutes of Health.