Рак простаты, давний бич иммунотерапевтов, наконец показал трещину в своей броне благодаря новому CRISPR-инструменту, нацеленному на РНК. Большинство опухолей простаты считаются «иммунно-холодными», то есть они привлекают примерно столько же Т-клеток, сколько пляжная вечеринка в январе. Но исследователи разработали способ сделать эти опухоли видимыми для иммунной системы, фактически повысив температуру.

В исследовании, опубликованном в Nature Biomedical Engineering, ученые использовали систему на основе CRISPR, чтобы заставить клетки рака простаты удлинять укороченные молекулы мРНК — трюк, который опухоли используют, чтобы спрятаться от иммунной атаки. Восстанавливая нормальную длину ключевой мРНК, терапия снизила производство белка SPSB1, что, в свою очередь, позволило комплексу MHC-1 (думайте о нем как о молекулярной табличке «Пни меня» для Т-клеток) снова появиться на поверхности опухоли. Результат? Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек внезапно стала работать гораздо лучше у мышей: больше иммунных клеток штурмовали опухоль и уничтожали раковые клетки.

«Иммунотерапия — это принципиально иной способ лечения рака, и отличный, потому что вам не нужно давать пациентам ужасные препараты, которые убивают рак, но вредят здоровым клеткам», — сказал Эрик Дж. Вагнер, PhD, соавтор из Медицинского центра Университета Рочестера. «Проблема в том, что некоторые виды рака хорошо реагируют на иммунотерапию, но другие развивают устойчивость или вообще не реагируют. Наш инструмент усиливает способность иммунной системы заставить рак исчезнуть».

Исследование основано на открытии, сделанном 12 лет назад, когда команда Вагнера обнаружила, что мРНК в клетках глиобластомы были короче нормальных. Укороченные мРНК более стабильны — как ёжик, сворачивающийся в клубок — и их труднее регулировать клеткам. При раке простаты это укорачивание нарушает комплекс MHC-1, позволяя опухолям летать под радаром иммунной системы.

Команда под руководством Медицинской школы Университета Дьюка сконструировала систему CRISPR Cas13, которая связывается с определенным участком мРНК SPSB1, а не разрезает его. Это предотвратило укорачивание хвоста молекулы раковыми клетками. «Никто никогда не делал этого раньше», — сказал Вагнер. «Это отличная доклиническая модель, показывающая, что мРНК можно заставить удлиняться, и когда это происходит, есть терапевтическая польза».

Побочных эффектов не обнаружено, что приятно. Вагнер теперь планирует протестировать подход на раке поджелудочной железы, еще одной notoriously холодной опухоли, при пилотном финансировании от Wilmot Cancer Institute и Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Исследование финансировалось Национальным институтом рака при Национальных институтах здравоохранения.