Prostatakrebs, seit jeher der Fluch aller Immuntherapeuten, hat endlich eine Schwachstelle gezeigt – dank eines neuen RNA-gerichteten CRISPR-Werkzeugs. Die meisten Prostatatumore gelten als „immun-kalt“, das heißt, sie locken etwa so viele T-Zellen an wie eine Strandparty im Januar. Doch Forscher haben nun einen Weg gefunden, diese Tumore für das Immunsystem sichtbar zu machen – sie heizen die Sache richtig an.

In einer Studie, veröffentlicht in Nature Biomedical Engineering, nutzten Wissenschaftler ein CRISPR-basiertes System, um Prostatakrebszellen zu zwingen, verkürzte mRNA-Moleküle wieder zu verlängern – ein Trick, den Tumore anwenden, um sich vor dem Immunangriff zu verstecken. Durch die Wiederherstellung der normalen Länge einer Schlüssel-mRNA reduzierte die Therapie die Produktion des SPSB1-Proteins, was wiederum dem MHC-1-Komplex (stellen Sie sich das als molekulares „Tritt mich“-Schild für T-Zellen vor) erlaubte, wieder auf der Tumoroberfläche zu erscheinen. Das Ergebnis? Die Immun-Checkpoint-Therapie wirkte plötzlich viel besser bei Mäusen, mit mehr Immunzellen, die den Tumor stürmten und Krebszellen zerstörten.

„Immuntherapie ist eine völlig andere Art, Krebs zu behandeln, und eine großartige, weil man den Patienten keine schrecklichen Medikamente geben muss, die den Krebs töten, aber dabei gesunde Zellen schädigen“, sagte Eric J. Wagner, PhD, Koautor von der University of Rochester Medicine. „Das Problem ist, dass einige Krebsarten gut auf Immuntherapie ansprechen, andere jedoch Resistenzen entwickeln oder gar nicht reagieren. Unser Werkzeug stärkt die Fähigkeit des Immunsystems, den Krebs verschwinden zu lassen.“

Die Forschung baut auf einer Entdeckung auf, die vor 12 Jahren gemacht wurde, als Wagners Team feststellte, dass mRNAs in Glioblastomzellen kürzer als normal waren. Verkürzte mRNAs sind stabiler – wie ein Igel, der sich einrollt – und für Zellen schwerer zu regulieren. Bei Prostatakrebs stört diese Verkürzung den MHC-1-Komplex, sodass Tumore unter dem Immunradar fliegen können.

Das Team, geleitet von der Duke University School of Medicine, entwickelte ein CRISPR-Cas13-System, das an einen bestimmten Abschnitt der SPSB1-mRNA bindet, anstatt sie zu schneiden. Dies verhinderte, dass Krebszellen den Schwanz des Moleküls verkürzen. „Das hat noch niemand zuvor gemacht“, sagte Wagner. „Es ist ein hervorragendes präklinisches Modell, das zeigt, dass mRNAs gezwungen werden können, sich wieder zu verlängern, und wenn sie das tun, hat das einen therapeutischen Nutzen.“

Es wurden keine Off-Target-Effekte festgestellt, was nett ist. Wagner plant nun, den Ansatz bei Bauchspeicheldrüsenkrebs zu testen, einem weiteren bekanntermaßen kalten Tumor, mit Pilotfinanzierung vom Wilmot Cancer Institute und dem Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Die Forschung wurde vom National Cancer Institute der National Institutes of Health finanziert.