Le cancer de la prostate, longtemps la bête noire des immunothérapeutes, a enfin montré une faille dans son armure grâce à un nouvel outil CRISPR ciblant l'ARN. La plupart des tumeurs de la prostate sont considérées comme « immunologiquement froides », ce qui signifie qu'elles attirent à peu près autant de lymphocytes T qu'une plage en janvier. Mais des chercheurs ont maintenant développé un moyen de rendre ces tumeurs visibles au système immunitaire, faisant ainsi monter la température.

Dans une étude publiée dans Nature Biomedical Engineering, des scientifiques ont utilisé un système basé sur CRISPR pour forcer les cellules cancéreuses de la prostate à rallonger des molécules d'ARNm raccourcies – une astuce que les tumeurs utilisent pour se cacher de l'attaque immunitaire. En restaurant la longueur normale d'un ARNm clé, la thérapie a réduit la production de la protéine SPSB1, ce qui a permis au complexe MHC-1 (considérez-le comme un panneau « Frappez-moi » moléculaire pour les lymphocytes T) de réapparaître à la surface de la tumeur. Le résultat ? La thérapie par points de contrôle immunitaire a soudainement beaucoup mieux fonctionné chez la souris, avec davantage de cellules immunitaires prenant d'assaut la tumeur et détruisant les cellules cancéreuses.

« L'immunothérapie est une façon radicalement différente de traiter le cancer, et une excellente façon car vous n'avez pas à donner aux patients des médicaments terribles qui tuent le cancer mais nuisent aux cellules saines », a déclaré Eric J. Wagner, PhD, co-auteur de l'Université de Rochester Medicine. « Le problème est que certains cancers répondent bien à l'immunothérapie, mais d'autres développent une résistance ou ne répondent pas du tout. Notre outil renforce la capacité du système immunitaire à faire disparaître le cancer. »

La recherche s'appuie sur une découverte faite il y a 12 ans, lorsque l'équipe de Wagner a constaté que les ARNm dans les cellules de glioblastome étaient plus courts que la normale. Les ARNm raccourcis sont plus stables – comme un hérisson qui se met en boule – et plus difficiles à réguler pour les cellules. Dans le cancer de la prostate, ce raccourcissement perturbe le complexe MHC-1, permettant aux tumeurs de passer sous le radar immunitaire.

L'équipe, dirigée par la Duke University School of Medicine, a conçu un système CRISPR Cas13 qui se lie à une section spécifique de l'ARNm de SPSB1 au lieu de le couper. Cela a empêché les cellules cancéreuses de raccourcir la queue de la molécule. « Personne n'a jamais fait cela auparavant », a déclaré Wagner. « C'est un excellent modèle préclinique montrant que les ARNm peuvent être forcés à se rallonger et que, lorsqu'ils le font, il y a un bénéfice thérapeutique. »

Aucun effet hors cible n'a été détecté, ce qui est sympa. Wagner prévoit maintenant de tester l'approche dans le cancer du pancréas, une autre tumeur notoirement froide, avec un financement pilote du Wilmot Cancer Institute et du Roswell Park Comprehensive Cancer Center. La recherche a été financée par le National Cancer Institute des National Institutes of Health.