El cáncer de próstata, desde siempre la pesadilla de los inmunoterapeutas, por fin ha mostrado una grieta en su armadura gracias a una nueva herramienta CRISPR dirigida al ARN. La mayoría de los tumores de próstata se consideran 'inmunológicamente fríos', lo que significa que atraen aproximadamente tantos linfocitos T como una fiesta en la playa en enero. Pero los investigadores han desarrollado ahora una forma de hacer que estos tumores sean visibles para el sistema inmunológico, subiendo efectivamente la temperatura.

En un estudio publicado en Nature Biomedical Engineering, los científicos utilizaron un sistema basado en CRISPR para obligar a las células cancerosas de próstata a alargar de nuevo moléculas de ARNm acortadas, un truco que los tumores usan para esconderse del ataque inmunológico. Al restaurar la longitud normal de un ARNm clave, la terapia redujo la producción de la proteína SPSB1, lo que a su vez permitió que el complejo MHC-1 (piensa en él como un letrero molecular de 'Pégame' para los linfocitos T) reapareciera en la superficie del tumor. ¿El resultado? La terapia de punto de control inmunológico de repente funcionó mucho mejor en ratones, con más células inmunitarias asaltando el tumor y destruyendo las células cancerosas.

'La inmunoterapia es una forma monumentalmente diferente de tratar el cáncer, y una gran manera porque no tienes que dar a los pacientes medicamentos terribles que matan el cáncer pero dañan las células sanas en el proceso', dijo Eric J. Wagner, PhD, coautor de la Universidad de Rochester Medicine. 'El problema es que algunos cánceres responden bien a la inmunoterapia, pero otros desarrollan resistencia o no responden en absoluto. Nuestra herramienta fortalece la capacidad del sistema inmunológico para hacer desaparecer el cáncer'.

La investigación se basa en un descubrimiento hecho hace 12 años, cuando el equipo de Wagner encontró que los ARNm en las células de glioblastoma eran más cortos de lo normal. Los ARNm acortados son más estables, como un erizo que se hace una bola, y más difíciles de regular para las células. En el cáncer de próstata, este acortamiento altera el complejo MHC-1, permitiendo que los tumores vuelen bajo el radar inmunológico.

El equipo, liderado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, diseñó un sistema CRISPR Cas13 que se une a una sección específica del ARNm de SPSB1 en lugar de cortarlo. Esto impidió que las células cancerosas acortaran la cola de la molécula. 'Nadie ha hecho esto antes', dijo Wagner. 'Es un excelente modelo preclínico que muestra que los ARNm pueden ser forzados a alargarse de nuevo y cuando lo hacen, hay un beneficio terapéutico'.

No se detectaron efectos fuera del objetivo, lo cual es agradable. Wagner ahora planea probar el enfoque en el cáncer de páncreas, otro tumor notoriamente frío, con financiación piloto del Wilmot Cancer Institute y el Roswell Park Comprehensive Cancer Center. La investigación fue financiada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud.