Naukowcy pod kierownictwem eksperta ds. metabolizmu prof. Timo D. Müllera z Helmholtz Munich opracowali nową strategię leczenia otyłości i cukrzycy typu 2 – i obejmuje ona cząsteczkę, która działa jak mały, metaboliczny ninja. Ich podejście wykorzystuje specjalnie zaprojektowaną hybrydową cząsteczkę, która wykorzystuje dobrze znany szlak sygnałowy GLP-1/GIP jako swego rodzaju punkt wejścia do komórek. Po wejściu do środka dostarcza dodatkowy związek metaboliczny bezpośrednio tam, gdzie jest potrzebny, zamiast bombardować nim całe ciało i mieć nadzieję na najlepsze.

W testach laboratoryjnych myszy leczone tym związkiem jadły mniej, straciły więcej na wadze i wykazywały lepszą kontrolę poziomu glukozy we krwi niż te, którym podawano standardowe leczenie porównawcze. Wyniki opublikowano jako badanie przedkliniczne w czasopiśmie Nature. Bo nic tak nie mówi „przełom” jak gryzonie na diecie.

Nowoczesne terapie inkretynowe – które naśladują naturalne sygnały sytości i poziomu cukru we krwi (GLP-1/GIP) – znacznie poprawiły opcje leczenia otyłości i cukrzycy typu 2. Mimo to naukowcy szukają sposobów na dalsze ulepszenie tych terapii. Jednym z celów jest dodanie leków poprawiających reakcję komórek na insulinę, pomagając glukozie wydajniej przemieszczać się z krwiobiegu do tkanek. Wyzwanie polega na tym, że wiele z tych dodatkowych leków wpływa na całe ciało, a nie na konkretne komórki docelowe, zwiększając prawdopodobieństwo skutków ubocznych.

„Nasze pytanie przewodnie brzmiało: jak możemy zwiększyć aktywność inkretyn bez tworzenia drugiego, ogólnoustrojowego źródła skutków ubocznych?” – mówi lider badania Timo D. Müller, dyrektor Instytutu ds. Cukrzycy i Otyłości (IDO) w Helmholtz Munich, profesor na Uniwersytecie Ludwika Maksymiliana w Monachium (LMU) i badacz w Niemieckim Centrum Badań nad Cukrzycą (DZD). Aby rozwiązać ten problem, zespół zaprojektował to, co opisują jako „etykietę adresową z ładunkiem”. Chemicznie połączyli znany związek oparty na inkretynach z drugim lekiem o nazwie lanifibranor, agonistą pan-PPAR.

Część inkretynowa wiąże się z receptorami GLP-1 lub GIP na powierzchni komórek, umożliwiając hybrydowej cząsteczce wejście. Po wejściu do środka drugi składnik aktywuje PPAR, które działają jak „przełączniki” w jądrze komórkowym kontrolujące geny zaangażowane w metabolizm tłuszczów i cukrów. Ten projekt ma na celu skoncentrowanie dodatkowego efektu metabolicznego w komórkach wyrażających GLP-1R/GIPR, zamiast rozprowadzania go po całym ciele.

Funkcjonalnie cząsteczka celuje w pięć szlaków jednocześnie. Aktywuje dwa receptory na powierzchni komórki (GLP-1R i GIPR) oraz angażuje trzy „przełączniki” PPAR wewnątrz komórki. Müller porównuje tę koncepcję do „konia trojańskiego”: część inkretynowa otwiera drzwi, a dodatkowy lek działa dopiero po wejściu do komórki. „Główną zaletą jest ilość” – mówi Müller. „Ponieważ drugi składnik nie jest podawany osobno i ogólnoustrojowo, ale ‘podróżuje’ z częścią inkretynową, może być stosowany w dawce o rzędy wielkości niższej”. To ukierunkowane dostarczanie może poprawić skuteczność, jednocześnie ograniczając skutki uboczne związane z powszechną ekspozycją na lek.

U myszy z otyłością wywołaną dietą lek hybrydowy przyniósł wyraźne korzyści. „Zwierzęta jadły mniej i straciły więcej na wadze niż pod wpływem ko-agonisty GLP-1/GIP bez ładunku” – mówi dr Daniela Liskiewicz, liderka grupy w IDO i współpierwsza autorka wraz z dr. Aaronem Novikoffem. „W bezpośrednich porównaniach efekt był częściowo nawet silniejszy niż w przypadku leku tylko GLP-1”. Wyniki te sugerują, że podejście to nie tylko dodaje kolejny mechanizm. Zamiast tego wydaje się wzmacniać ogólny efekt terapii inkretynowej, przynajmniej w modelach zwierzęcych.

Leczenie zrobiło więcej niż tylko zmniejszenie masy ciała. Myszy wykazywały również poprawę poziomu glukozy we krwi i oznaki lepszej funkcji insuliny. Mówiąc prościej, insulina była skuteczniejsza w przenoszeniu glukozy z krwiobiegu do tkanek, a wątroba uwalniała mniej glukozy do krążenia. Naukowcy zaobserwowali również, że typowe skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego były podobne do tych