Scienziati ingannano le cellule facendo accettare un pacchetto metabolico, e i topi mangiano meno e perdono peso - ma gli umani dovrebbero tenere a freno gli antipasti.

I ricercatori guidati dall'esperto di metabolismo Prof. Timo D. Müller presso Helmholtz Munich hanno sviluppato una nuova strategia per trattare l'obesità e il diabete di tipo 2 - e coinvolge una molecola che agisce come un minuscolo ninja metabolico. Il loro approccio utilizza una molecola ibrida appositamente progettata che sfrutta il noto percorso di segnalazione GLP-1/GIP come una sorta di punto di ingresso nelle cellule. Una volta all'interno, consegna un composto metabolico aggiuntivo direttamente dove serve, invece di bombardare tutto il corpo e sperare nel meglio.

Nei test di laboratorio, i topi trattati con questo composto hanno mangiato meno cibo, perso più peso e mostrato un migliore controllo della glicemia rispetto a quelli trattati con trattamenti standard di confronto. I risultati sono stati pubblicati come studio preclinico sulla rivista Nature. Perché niente dice "scoperta" come roditori a dieta.

Le moderne terapie incretiniche - che imitano i segnali naturali di sazietà e zucchero nel sangue (GLP-1/GIP) - hanno migliorato significativamente le opzioni terapeutiche per l'obesità e il diabete di tipo 2. Tuttavia, i ricercatori cercano modi per potenziare ulteriormente queste terapie. Un obiettivo è aggiungere farmaci che migliorano la risposta delle cellule all'insulina, aiutando il glucosio a muoversi più efficientemente dal flusso sanguigno ai tessuti. La sfida è che molti di questi farmaci aggiuntivi colpiscono tutto il corpo anziché cellule bersaglio specifiche, aumentando la probabilità di effetti collaterali.

"La nostra domanda guida era: come possiamo potenziare l'attività incretinica senza creare una seconda fonte di effetti collaterali sistemicamente attiva?" dice il capo dello studio Timo D. Müller, Direttore dell'Istituto per il Diabete e l'Obesità (IDO) presso Helmholtz Munich, Professore all'Università Ludwig Maximilian di Monaco (LMU) e ricercatore presso il Centro Tedesco per la Ricerca sul Diabete (DZD). Per risolvere questo problema, il team ha progettato quello che descrivono come un'"etichetta di indirizzo con carico". Hanno combinato chimicamente un noto composto a base di incretina con un secondo farmaco chiamato lanifibranor, un agonista pan-PPAR.

La porzione incretinica si lega ai recettori GLP-1 o GIP sulla superficie delle cellule, permettendo alla molecola ibrida di entrare. Una volta all'interno, il secondo componente attiva i PPAR, che agiscono come "interruttori" nel nucleo cellulare che controllano i geni coinvolti nel metabolismo dei grassi e degli zuccheri. Questo design è inteso a concentrare l'effetto metabolico aggiuntivo nelle cellule che esprimono GLP-1R/GIPR invece di distribuirlo in tutto il corpo.

Funzionalmente, la molecola colpisce cinque percorsi contemporaneamente. Attiva due recettori sulla superficie cellulare (GLP-1R e GIPR) e coinvolge anche tre "interruttori" PPAR all'interno della cellula. Müller paragona il concetto a un "cavallo di Troia": il componente incretinico apre la porta, e il farmaco aggiuntivo agisce solo dopo essere entrato nella cellula. "Un grande vantaggio è la quantità", dice Müller. "Poiché il secondo componente non viene somministrato separatamente e sistemicamente, ma 'viaggia insieme' alla parte incretinica, può essere usato a una dose che è di ordini di grandezza inferiore." Questa consegna mirata potrebbe migliorare l'efficacia limitando gli effetti collaterali legati all'esposizione diffusa al farmaco.

Nei topi con obesità indotta dalla dieta, il farmaco ibrido ha prodotto chiari benefici. "Gli animali mangiavano meno e perdevano più peso rispetto a un co-agonista GLP-1/GIP senza carico", dice la Dott.ssa Daniela Liskiewicz, capogruppo presso IDO e co-primo autore insieme al Dott. Aaron Novikoff. "Nei confronti diretti mostrati, l'effetto era in parte persino più forte che con un farmaco solo GLP-1." Questi risultati suggeriscono che l'approccio fa più che aggiungere semplicemente un altro meccanismo. Invece, sembra potenziare l'effetto complessivo della terapia incretinica, almeno nei modelli animali.

Il trattamento ha fatto più che ridurre il peso corporeo. I topi hanno anche mostrato livelli di glucosio nel sangue migliorati e segni di una migliore funzione insulinica. In termini semplici, l'insulina era più efficace nel spostare il glucosio dal flusso sanguigno ai tessuti, e il fegato rilasciava meno glucosio in circolazione. I ricercatori hanno anche osservato che gli effetti collaterali gastrointestinali comuni erano simili a quelli