Investigadores liderados pelo especialista em metabolismo Prof. Timo D. Müller, do Helmholtz Munich, desenvolveram uma nova estratégia para tratar a obesidade e a diabetes tipo 2 — e envolve uma molécula que age como um pequeno ninja metabólico. A sua abordagem utiliza uma molécula híbrida especialmente concebida que tira partido da conhecida via de sinalização GLP-1/GIP como uma espécie de ponto de entrada nas células. Uma vez dentro, entrega um composto metabólico adicional diretamente onde é necessário, em vez de bombardear todo o corpo com ele e esperar pelo melhor.

Em testes laboratoriais, ratos tratados com este composto comeram menos comida, perderam mais peso e mostraram melhor controlo da glicemia do que aqueles que receberam tratamentos de comparação padrão. As descobertas foram publicadas como um estudo pré-clínico na revista Nature. Porque nada diz “avanço” como roedores de dieta.

As terapias modernas com incretinas — que imitam os sinais naturais de saciedade e de açúcar no sangue (GLP-1/GIP) — melhoraram significativamente as opções de tratamento para a obesidade e a diabetes tipo 2. Ainda assim, os investigadores procuram formas de melhorar estas terapias. Um dos objetivos é adicionar fármacos que melhorem a forma como as células respondem à insulina, ajudando a glicose a mover-se mais eficientemente da corrente sanguínea para os tecidos. O desafio é que muitos destes fármacos adicionais afetam todo o corpo em vez de células-alvo específicas, aumentando a probabilidade de efeitos secundários.

“A nossa questão orientadora foi: como podemos melhorar a atividade das incretinas sem criar uma segunda fonte de efeitos secundários sistemicamente ativa?”, diz o líder do estudo Timo D. Müller, Diretor do Instituto para a Diabetes e Obesidade (IDO) no Helmholtz Munich, Professor na Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) e investigador no Centro Alemão para a Investigação da Diabetes (DZD). Para resolver este problema, a equipa concebeu o que descrevem como uma “etiqueta de endereço com carga”. Combinaram quimicamente um composto conhecido à base de incretinas com um segundo fármaco chamado lanifibranor, um agonista pan-PPAR.

A parte da incretina liga-se aos recetores GLP-1 ou GIP na superfície das células, permitindo que a molécula híbrida entre. Uma vez dentro, o segundo componente ativa os PPARs, que atuam como “interruptores” no núcleo celular que controlam genes envolvidos no metabolismo das gorduras e açúcares. Este design visa concentrar o efeito metabólico adicional nas células que expressam GLP-1R/GIPR, em vez de o distribuir por todo o corpo.

Funcionalmente, a molécula atinge cinco vias de uma só vez. Ativa dois recetores na superfície celular (GLP-1R e GIPR) e também envolve três “interruptores” PPAR dentro da célula. Müller compara o conceito a um “cavalo de Troia”: o componente incretina abre a porta, e o fármaco adicional atua apenas após entrar na célula. “Uma grande vantagem é a quantidade”, diz Müller. “Como o segundo componente não é administrado separadamente e de forma sistémica, mas ‘viaja junto’ com a parte incretina, pode ser usado numa dose que é ordens de grandeza inferior.” Esta entrega direcionada pode melhorar a eficácia enquanto limita os efeitos secundários ligados à exposição generalizada ao fármaco.

Em ratos com obesidade induzida por dieta, o fármaco híbrido produziu benefícios claros. “Os animais comeram menos e perderam mais peso do que sob um co-agonista GLP-1/GIP sem carga”, diz a Dra. Daniela Liskiewicz, líder de grupo no IDO e co-primeira autora juntamente com o Dr. Aaron Novikoff. “Nas comparações diretas mostradas, o efeito foi, em parte, ainda mais forte do que com um fármaco apenas GLP-1.” Estes resultados sugerem que a abordagem faz mais do que simplesmente adicionar outro mecanismo. Em vez disso, parece melhorar o efeito global da terapia com incretinas, pelo menos em modelos animais.

O tratamento fez mais do que reduzir o peso corporal. Os ratos também mostraram níveis melhorados de glicemia e sinais de melhor função da insulina. Em termos simples, a insulina foi mais eficaz a mover a glicose da corrente sanguínea para os tecidos, e o fígado libertou menos glicose na circulação. Os investigadores também observaram que os efeitos secundários gastrointestinais comuns foram semelhantes aos