헬름홀츠 뮌헨의 대사 전문가 티모 D. 뮐러 교수가 이끄는 연구진이 비만과 2형 당뇨병을 치료하는 새로운 전략을 개발했다. 이는 마치 작은 대사 닌자처럼 행동하는 분자를 사용하는 접근법이다. 연구진은 특별히 설계된 하이브리드 분자를 사용하여 잘 알려진 GLP-1/GIP 신호 전달 경로를 세포 내 진입점으로 활용한다. 일단 세포 안에 들어가면, 추가 대사 화합물을 전신에 무차별적으로 퍼붓는 대신 필요한 곳에 직접 전달한다.
실험실 테스트에서 이 화합물로 치료한 쥐들은 표준 비교 치료를 받은 쥐들보다 음식을 덜 먹고, 더 많은 체중을 감량했으며, 혈당 조절이 개선되었다. 이 연구 결과는 네이처 저널에 전임상 연구로 게재되었다. 다이어트하는 설치류만큼 '획기적'인 것은 없으니까.
현대의 인크레틴 요법(자연적인 포만감과 혈당 신호를 모방하는 GLP-1/GIP)은 비만과 2형 당뇨병 치료 옵션을 크게 개선했다. 그럼에도 연구자들은 이러한 요법을 더욱 향상시킬 방법을 찾고 있다. 한 가지 목표는 세포가 인슐린에 반응하는 방식을 개선하여 혈류에서 조직으로 포도당이 더 효율적으로 이동하도록 돕는 약물을 추가하는 것이다. 문제는 이러한 추가 약물 중 상당수가 특정 표적 세포가 아닌 전체 신체에 영향을 미쳐 부작용 가능성을 높인다는 점이다.
"우리의 핵심 질문은: 전신적으로 활성화되는 두 번째 부작용 원인을 만들지 않고 어떻게 인크레틴 활성을 향상시킬 수 있을까?"라고 연구 책임자인 티모 D. 뮐러(헬름홀츠 뮌헨 당뇨병 및 비만 연구소 소장, 뮌헨 루트비히 막시밀리안 대학교 교수, 독일 당뇨병 연구 센터 연구원)는 말한다. 이 문제를 해결하기 위해 연구팀은 '주소 라벨이 있는 화물'이라고 설명하는 것을 설계했다. 그들은 알려진 인크레틴 기반 화합물과 파니PPAR 작용제인 라니피브라노르라는 두 번째 약물을 화학적으로 결합했다.
인크레틴 부분은 세포 표면의 GLP-1 또는 GIP 수용체에 결합하여 하이브리드 분자가 세포 안으로 들어갈 수 있게 한다. 일단 내부에 들어가면 두 번째 구성 요소가 PPAR을 활성화하는데, PPAR은 세포 핵에서 지방과 당 대사에 관여하는 유전자를 제어하는 '스위치' 역할을 한다. 이 설계는 추가 대사 효과를 전신에 분산시키는 대신 GLP-1R/GIPR 발현 세포에 집중시키기 위한 것이다.
기능적으로 이 분자는 한 번에 다섯 가지 경로를 표적으로 삼는다. 세포 표면의 두 수용체(GLP-1R 및 GIPR)를 활성화하고 세포 내에서 세 가지 PPAR '스위치'에도 작용한다. 뮐러는 이 개념을 '트로이 목마'에 비유한다. 인크레틴 성분이 문을 열고, 추가 약물은 세포에 들어간 후에만 작용한다. "큰 장점은 양입니다. 두 번째 성분이 별도로 전신 투여되지 않고 인크레틴 부분과 함께 '이동'하기 때문에 훨씬 낮은 용량으로 사용할 수 있습니다"라고 뮐러는 말한다. 이러한 표적 전달은 광범위한 약물 노출과 관련된 부작용을 제한하면서 효과를 개선할 수 있다.
식이 유발 비만 쥐에서 하이브리드 약물은 분명한 이점을 보여주었다. "동물들은 화물이 없는 GLP-1/GIP 공동작용제보다 음식을 덜 먹고 더 많은 체중을 감량했습니다"라고 IDO 그룹 리더이자 공동 제1저자인 다니엘라 리스키에비츠 박사(아론 노비코프 박사와 공동)는 말한다. "제시된 직접 비교에서 그 효과는 GLP-1 단독 약물보다 부분적으로 더 강력했습니다." 이러한 결과는 이 접근법이 단순히 또 다른 메커니즘을 추가하는 것 이상을 수행함을 시사한다. 대신, 적어도 동물 모델에서는 인크레틴 요법의 전반적인 효과를 향상시키는 것으로 보인다.
치료는 체중 감소 이상의 효과를 보였다. 쥐들은 또한 혈당 수치 개선과 더 나은 인슐린 기능의 징후를 보였다. 간단히 말해, 인슐린이 혈류에서 조직으로 포도당을 이동시키는 데 더 효과적이었고, 간은 혈류로 더 적은 포도당을 방출했다. 연구자들은 또한 일반적인 위장관 부작용이 유사하다는 것을 관찰했다.