Forskare ledda av metabolismexperten Prof. Timo D. Müller vid Helmholtz München har utvecklat en ny strategi för att behandla fetma och typ 2-diabetes – och den involverar en molekyl som fungerar som en liten, metabolisk ninja. Deras tillvägagångssätt använder en specialdesignad hybridmolekyl som utnyttjar den välkända GLP-1/GIP-signalvägen som en slags ingång till celler. Väl inne levererar den en extra metabolisk förening direkt dit den behövs, istället för att bombardera hela kroppen med den och hoppas på det bästa.\n\nI laboratorietester åt möss som behandlats med denna förening mindre mat, gick ner mer i vikt och visade bättre blodsockerkontroll än de som fick standardbehandlingar. Resultaten publicerades som en preklinisk studie i tidskriften Nature. För inget säger "genombrott" som gnagare på diet.\n\nModerna inkretinterapier – som efterliknar naturliga mättnads- och blodsockersignaler (GLP-1/GIP) – har avsevärt förbättrat behandlingsalternativen för fetma och typ 2-diabetes. Ändå söker forskare sätt att förbättra dessa terapier ytterligare. Ett mål är att lägga till läkemedel som förbättrar hur celler svarar på insulin, vilket hjälper glukos att flytta mer effektivt från blodomloppet till vävnaderna. Utmaningen är att många av dessa extra läkemedel påverkar hela kroppen snarare än specifika målcelltyper, vilket ökar risken för biverkningar.\n\n"Vår vägledande fråga var: hur kan vi förbättra inkretinaktiviteten utan att skapa en andra, systemiskt aktiv källa till biverkningar?" säger studieledaren Timo D. Müller, direktör för Institutet för diabetes och fetma (IDO) vid Helmholtz München, professor vid Ludwig Maximilian-universitetet i München (LMU) och forskare vid Tyska centrum för diabetesforskning (DZD). För att lösa detta problem designade teamet vad de beskriver som en "adressetikett med last." De kombinerade kemiskt en känd inkretinbaserad förening med ett andra läkemedel som kallas lanifibranor, en pan-PPAR-agonist.\n\nInkretindelen binder till GLP-1- eller GIP-receptorer på cellytan, vilket gör att hybridmolekylen kan komma in. Väl inne aktiverar den andra komponenten PPAR, som fungerar som "strömbrytare" i cellkärnan som styr gener involverade i fett- och sockermetabolism. Denna design är avsedd att koncentrera den extra metaboliska effekten i GLP-1R/GIPR-uttryckande celler istället för att distribuera den i hela kroppen.\n\nFunktionellt riktar molekylen in sig på fem vägar samtidigt. Den aktiverar två receptorer på cellytan (GLP-1R och GIPR) och engagerar också tre PPAR-"strömbrytare" inuti cellen. Müller jämför konceptet med en "trojansk häst": inkretindelen öppnar dörren, och det extra läkemedlet verkar först efter att ha kommit in i cellen. "En stor fördel är mängden," säger Müller. "Eftersom den andra komponenten inte administreras separat och systemiskt, utan 'åker med' inkretindelen, kan den användas i en dos som är storleksordningar lägre." Denna riktade leverans kan förbättra effektiviteten samtidigt som biverkningar kopplade till utbredd läkemedelsexponering begränsas.\n\nI möss med dietinducerad fetma gav hybridläkemedlet tydliga fördelar. "Djuren åt mindre och gick ner mer i vikt än under en GLP-1/GIP-koagonist utan last," säger Dr. Daniela Liskiewicz, gruppledare vid IDO och medförstaförfattare tillsammans med Dr. Aaron Novikoff. "I huvud-till-huvud-jämförelserna som visas var effekten delvis till och med starkare än med ett GLP-1-only-läkemedel." Dessa resultat tyder på att tillvägagångssättet inte bara lägger till en annan mekanism. Istället verkar det förstärka den totala effekten av inkretinterapi, åtminstone i djurmodeller.\n\nBehandlingen gjorde mer än att minska kroppsvikten. Möss visade också förbättrade blodsockernivåer och tecken på bättre insulinfunktion. Enkelt uttryckt var insulin mer effektivt på att flytta glukos från blodomloppet till vävnaderna, och levern släppte ut mindre glukos i cirkulationen. Forskarna observerade också att vanliga gastrointestinala biverkningar var liknande