Helmholtz Münih'te metabolizma uzmanı Prof. Timo D. Müller liderliğindeki araştırmacılar, obezite ve tip 2 diyabeti tedavi etmek için yeni bir strateji geliştirdi ve bu, küçük, metabolik bir ninja gibi davranan bir molekülü içeriyor. Yaklaşımları, iyi bilinen GLP-1/GIP sinyal yolunu hücrelere bir tür giriş noktası olarak kullanan özel olarak tasarlanmış bir hibrit molekül kullanıyor. İçeri girdikten sonra, tüm vücudu bombalamak ve en iyisini ummak yerine, ek bir metabolik bileşiği doğrudan ihtiyaç duyulan yere iletiyor.

Laboratuvar testlerinde, bu bileşikle tedavi edilen fareler, standart karşılaştırma tedavileri verilenlere göre daha az yemek yedi, daha fazla kilo kaybetti ve daha iyi kan şekeri kontrolü gösterdi. Bulgular, Nature dergisinde klinik öncesi bir çalışma olarak yayınlandı. Çünkü "çığır açan" demek, diyet yapan kemirgenlerden daha iyi ne olabilir?

Modern inkretin tedavileri - doğal tokluk ve kan şekeri sinyallerini (GLP-1/GIP) taklit eden - obezite ve tip 2 diyabet için tedavi seçeneklerini önemli ölçüde iyileştirdi. Yine de araştırmacılar bu tedavileri daha da geliştirmenin yollarını arıyor. Bir hedef, hücrelerin insüline nasıl tepki verdiğini iyileştiren, glikozun kan dolaşımından dokulara daha verimli bir şekilde taşınmasına yardımcı olan ilaçlar eklemek. Zorluk, bu ek ilaçların çoğunun belirli hedef hücreler yerine tüm vücudu etkilemesi ve yan etki olasılığını artırmasıdır.

"Rehber sorumuz şuydu: ikinci, sistemik olarak aktif bir yan etki kaynağı yaratmadan inkretin aktivitesini nasıl artırabiliriz?" diyor çalışmanın lideri, Helmholtz Münih Diyabet ve Obezite Enstitüsü (IDO) Direktörü, Ludwig Maximilian Münih Üniversitesi (LMU) Profesörü ve Alman Diyabet Araştırma Merkezi (DZD) araştırmacısı Timo D. Müller. Bu sorunu çözmek için ekip, "adres etiketli kargo" olarak tanımladıkları bir şey tasarladı. Bilinen bir inkretin bazlı bileşiği, bir pan-PPAR agonisti olan lanifibranor adlı ikinci bir ilaçla kimyasal olarak birleştirdiler.

İnkretin kısmı, hücrelerin yüzeyindeki GLP-1 veya GIP reseptörlerine bağlanarak hibrit molekülün girmesine izin verir. İçeri girdikten sonra, ikinci bileşen, hücre çekirdeğinde yağ ve şeker metabolizmasında yer alan genleri kontrol eden "anahtarlar" gibi davranan PPAR'ları aktive eder. Bu tasarım, ek metabolik etkiyi vücuda dağıtmak yerine GLP-1R/GIPR ifade eden hücrelerde yoğunlaştırmayı amaçlar.

İşlevsel olarak, molekül aynı anda beş yolu hedefler. Hücre yüzeyindeki iki reseptörü (GLP-1R ve GIPR) aktive eder ve ayrıca hücre içindeki üç PPAR "anahtarını" devreye sokar. Müller, konsepti bir "Truva atına" benzetiyor: inkretin bileşeni kapıyı açar ve ek ilaç sadece hücreye girdikten sonra etki eder. "Büyük bir avantaj miktardır," diyor Müller. "İkinci bileşen ayrı ayrı ve sistemik olarak uygulanmadığı, ancak inkretin kısmıyla birlikte 'seyahat ettiği' için, büyüklük sıralamasında daha düşük bir dozda kullanılabilir." Bu hedefli dağıtım, yaygın ilaç maruziyetine bağlı yan etkileri sınırlarken etkinliği artırabilir.

Diyete bağlı obezitesi olan farelerde, hibrit ilaç net faydalar sağladı. "Hayvanlar, kargosuz GLP-1/GIP ko-agonistine göre daha az yedi ve daha fazla kilo kaybetti," diyor IDO grup lideri ve Dr. Aaron Novikoff ile birlikte ilk yazar Dr. Daniela Liskiewicz. "Gösterilen birebir karşılaştırmalarda, etki kısmen sadece GLP-1 ilacından bile daha güçlüydü." Bu sonuçlar, yaklaşımın sadece başka bir mekanizma eklemekten daha fazlasını yaptığını gösteriyor. Bunun yerine, en azından hayvan modellerinde, inkretin tedavisinin genel etkisini artırıyor gibi görünüyor.

Tedavi sadece vücut ağırlığını azaltmakla kalmadı. Fareler ayrıca iyileşmiş kan şekeri seviyeleri ve daha iyi insülin fonksiyonu belirtileri gösterdi. Basitçe söylemek gerekirse, insülin glikozu kan dolaşımından dokulara taşımada daha etkiliydi ve karaciğer dolaşıma daha az glikoz saldı. Araştırmacılar ayrıca yaygın gastrointestinal yan etkilerin benzer olduğunu gözlemledi.