由亥姆霍兹慕尼黑代谢专家Timo D. Müller教授领导的研究人员开发了一种治疗肥胖和2型糖尿病的新策略——涉及一种像微型代谢忍者一样的分子。他们的方法使用一种特殊设计的杂交分子，利用众所周知的GLP-1/GIP信号通路作为进入细胞的入口。一旦进入，它直接将额外的代谢化合物递送到需要的地方，而不是向全身喷射并寄希望于好运。

在实验室测试中，用这种化合物治疗的小鼠比接受标准对照治疗的小鼠吃得更少、减重更多，血糖控制也更好。研究结果作为临床前研究发表在《自然》杂志上。毕竟，没有什么比节食的啮齿动物更能代表“突破”了。

现代肠促胰岛素疗法——模拟自然的饱腹感和血糖信号（GLP-1/GIP）——显著改善了肥胖和2型糖尿病的治疗选择。尽管如此，研究人员仍在寻找进一步增强这些疗法的方法。一个目标是添加改善细胞对胰岛素反应的药物，帮助葡萄糖更有效地从血液进入组织。挑战在于，许多这些附加药物会影响整个身体而非特定靶细胞，增加了副作用的风险。

“我们的指导问题是：如何在不产生第二个系统性副作用源的情况下增强肠促胰岛素活性？”研究负责人Timo D. Müller说，他是亥姆霍兹慕尼黑糖尿病与肥胖研究所（IDO）所长、慕尼黑路德维希-马克西米利安大学（LMU）教授以及德国糖尿病研究中心（DZD）研究员。为了解决这个问题，团队设计了他们所谓的“地址标签加货物”。他们将一种已知的肠促胰岛素化合物与第二种药物lanifibranor（一种泛PPAR激动剂）化学结合。

肠促胰岛素部分与细胞表面的GLP-1或GIP受体结合，使杂交分子进入。一旦进入，第二个成分激活PPARs，这些PPARs在细胞核中充当控制脂肪和糖代谢基因的“开关”。这种设计旨在将附加的代谢效应集中在表达GLP-1R/GIPR的细胞中，而不是分布到全身。

功能上，该分子同时靶向五条通路。它激活细胞表面的两个受体（GLP-1R和GIPR），并同时与细胞内的三个PPAR“开关”结合。Müller将这一概念比作“特洛伊木马”：肠促胰岛素成分打开门，附加药物仅在进入细胞后起作用。“一个主要优势是剂量，”Müller说。“因为第二个成分不是单独系统性给药，而是‘搭便车’与肠促胰岛素部分一起，所以可以以低几个数量级的剂量使用。”这种靶向递送可能提高有效性，同时限制与广泛药物暴露相关的副作用。

在饮食诱导肥胖的小鼠中，杂交药物产生了明显的益处。“动物比使用无货物的GLP-1/GIP共激动剂时吃得更少、减重更多，”IDO小组负责人、共同第一作者Daniela Liskiewicz博士与Aaron Novikoff博士说。“在头对头比较中，效果甚至部分强于仅使用GLP-1药物。”这些结果表明，该方法不仅仅是增加另一种机制。相反，它似乎增强了肠促胰岛素疗法的整体效果，至少在动物模型中是这样。

治疗不仅减轻了体重。小鼠还显示出改善的血糖水平和更好的胰岛素功能迹象。简单来说，胰岛素更有效地将葡萄糖从血液运送到组织，肝脏释放到循环中的葡萄糖减少。研究人员还观察到常见的胃肠道副作用与……相似。