Des chercheurs dirigés par le spécialiste du métabolisme, le professeur Timo D. Müller, à Helmholtz Munich, ont développé une nouvelle stratégie pour traiter l'obésité et le diabète de type 2 - et elle implique une molécule qui agit comme un minuscule ninja métabolique. Leur approche utilise une molécule hybride spécialement conçue qui profite de la voie de signalisation bien connue GLP-1/GIP comme une sorte de point d'entrée dans les cellules. Une fois à l'intérieur, elle délivre un composé métabolique supplémentaire directement là où il est nécessaire, plutôt que de bombarder tout le corps avec et d'espérer le meilleur.

Lors de tests en laboratoire, les souris traitées avec ce composé ont mangé moins de nourriture, perdu plus de poids et montré un meilleur contrôle de la glycémie que celles ayant reçu des traitements de comparaison standard. Les résultats ont été publiés en tant qu'étude préclinique dans la revue Nature. Parce que rien ne crie « percée » comme des rongeurs au régime.

Les thérapies modernes aux incrétines - qui imitent les signaux naturels de satiété et de glycémie (GLP-1/GIP) - ont considérablement amélioré les options de traitement pour l'obésité et le diabète de type 2. Néanmoins, les chercheurs cherchent des moyens d'améliorer encore ces thérapies. Un objectif est d'ajouter des médicaments qui améliorent la réponse des cellules à l'insuline, aidant le glucose à passer plus efficacement de la circulation sanguine aux tissus. Le défi est que beaucoup de ces médicaments supplémentaires affectent tout le corps plutôt que des cellules cibles spécifiques, augmentant la probabilité d'effets secondaires.

« Notre question directrice était : comment pouvons-nous améliorer l'activité des incrétines sans créer une deuxième source d'effets secondaires systémiques ? » explique le responsable de l'étude Timo D. Müller, directeur de l'Institut pour le diabète et l'obésité (IDO) à Helmholtz Munich, professeur à l'Université Louis-et-Maximilien de Munich (LMU) et chercheur au Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD). Pour résoudre ce problème, l'équipe a conçu ce qu'elle décrit comme une « étiquette d'adresse avec cargaison ». Ils ont combiné chimiquement un composé connu à base d'incrétine avec un deuxième médicament appelé lanifibranor, un agoniste pan-PPAR.

La partie incrétine se lie aux récepteurs GLP-1 ou GIP à la surface des cellules, permettant à la molécule hybride d'entrer. Une fois à l'intérieur, le deuxième composant active les PPAR, qui agissent comme des « interrupteurs » dans le noyau cellulaire contrôlant les gènes impliqués dans le métabolisme des graisses et du sucre. Cette conception vise à concentrer l'effet métabolique ajouté dans les cellules exprimant GLP-1R/GIPR plutôt que de le distribuer dans tout le corps.

Fonctionnellement, la molécule cible cinq voies à la fois. Elle active deux récepteurs à la surface cellulaire (GLP-1R et GIPR) et engage également trois « interrupteurs » PPAR à l'intérieur de la cellule. Müller compare le concept à un « cheval de Troie » : le composant incrétine ouvre la porte, et le médicament supplémentaire n'agit qu'après être entré dans la cellule. « Un avantage majeur est la quantité », dit Müller. « Parce que le deuxième composant n'est pas administré séparément et de manière systémique, mais « voyage avec » la partie incrétine, il peut être utilisé à une dose qui est des ordres de grandeur plus faible. » Cette administration ciblée pourrait améliorer l'efficacité tout en limitant les effets secondaires liés à une exposition généralisée au médicament.

Chez des souris obèses induites par l'alimentation, le médicament hybride a produit des avantages clairs. « Les animaux ont mangé moins et perdu plus de poids qu'avec un co-agoniste GLP-1/GIP sans cargaison », déclare le Dr Daniela Liskiewicz, chef de groupe à l'IDO et co-premier auteur avec le Dr Aaron Novikoff. « Dans les comparaisons directes présentées, l'effet était en partie encore plus fort qu'avec un médicament GLP-1 seul. » Ces résultats suggèrent que l'approche ne se contente pas d'ajouter un mécanisme supplémentaire. Au lieu de cela, elle semble améliorer l'effet global de la thérapie par incrétines, du moins dans les modèles animaux.

Le traitement a fait plus que réduire le poids corporel. Les souris ont également montré une amélioration de la glycémie et des signes d'une meilleure fonction insulinique. En termes simples, l'insuline était plus efficace pour déplacer le glucose de la circulation sanguine vers les tissus, et le foie libérait moins de glucose dans la circulation. Les chercheurs ont également observé que les effets secondaires gastro-intestinaux courants étaient similaires à ceux des traitements standard.