طوّر باحثون بقيادة خبير الأيض البروفيسور تيمو د. مولر في مركز هيلمهولتز ميونخ استراتيجية جديدة لعلاج السمنة وداء السكري من النوع الثاني - وتتضمن جزيئًا يعمل مثل نينجا أيضي صغير. يستخدم نهجهم جزيئًا هجينًا مصممًا خصيصًا يستغل مسار الإشارات المعروف GLP-1/GIP كنوع من نقاط الدخول إلى الخلايا. وبمجرد دخوله، يُوصّل مركبًا أيضيًا إضافيًا مباشرة إلى حيث يحتاج إليه، بدلاً من قصف الجسم كله به والأمل في الأفضل.

في الاختبارات المعملية، أكلت الفئران التي عولجت بهذا المركب طعامًا أقل، وفقدت وزنًا أكبر، وأظهرت تحكمًا أفضل في سكر الدم مقارنة بتلك التي تلقت علاجات مقارنة قياسية. نُشرت النتائج كدراسة ما قبل السريرية في مجلة Nature. لأنه لا شيء يقول 'اختراق' مثل القوارض التي تتبع حمية.

حسّنت علاجات الإنكريتين الحديثة - التي تحاكي إشارات الشبع الطبيعي وسكر الدم (GLP-1/GIP) - خيارات علاج السمنة وداء السكري من النوع الثاني بشكل كبير. ومع ذلك، يبحث الباحثون عن طرق لتعزيز هذه العلاجات أكثر. أحد الأهداف هو إضافة أدوية تحسن استجابة الخلايا للأنسولين، مما يساعد الجلوكوز على الانتقال بكفاءة أكبر من مجرى الدم إلى الأنسجة. التحدي هو أن العديد من هذه الأدوية الإضافية تؤثر على الجسم كله بدلاً من الخلايا المستهدفة المحددة، مما يزيد من احتمالية الآثار الجانبية.

يقول قائد الدراسة تيمو د. مولر، مدير معهد السكري والسمنة (IDO) في هيلمهولتز ميونخ، وأستاذ في جامعة لودفيغ ماكسيميليان في ميونخ (LMU) وباحث في المركز الألماني لأبحاث السكري (DZD): 'سؤالنا التوجيهي كان: كيف يمكننا تعزيز نشاط الإنكريتين دون خلق مصدر ثانٍ نشط جهازيًا للآثار الجانبية؟' لحل هذه المشكلة، صمم الفريق ما يصفونه بـ'ملف عنوان مع شحنة'. قاموا بدمج كيميائيًا مركبًا معروفًا قائمًا على الإنكريتين مع دواء ثانٍ يُدعى لانيفيبرانور، وهو ناهض PPAR شامل.

يرتبط جزء الإنكريتين بمستقبلات GLP-1 أو GIP على سطح الخلايا، مما يسمح للجزيء الهجين بالدخول. بمجرد الدخول، ينشط المكون الثاني PPARs، التي تعمل كمفاتيح في نواة الخلية تتحكم في الجينات المشاركة في أيض الدهون والسكر. هذا التصميم يهدف إلى تركيز التأثير الأيضي الإضافي في الخلايا المعبرة عن GLP-1R/GIPR بدلاً من توزيعه في جميع أنحاء الجسم.

وظيفيًا، يستهدف الجزيء خمس مسارات في وقت واحد. ينشط مستقبلين على سطح الخلية (GLP-1R وGIPR) ويشرك أيضًا ثلاثة مفاتيح PPAR داخل الخلية. يقارن مولر المفهوم بـ'حصان طروادة': مكون الإنكريتين يفتح الباب، والدواء الإضافي يعمل فقط بعد دخول الخلية. يقول مولر: 'ميزة كبيرة هي الكمية. لأن المكون الثاني لا يُعطى بشكل منفصل وجهازيًا، بل يسافر مع جزء الإنكريتين، يمكن استخدامه بجرعة أقل بعدة مراتب.' قد يحسن هذا التوصيل المستهدف الفعالية مع الحد من الآثار الجانبية المرتبطة بالتعرض الواسع للدواء.

في الفئران المصابة بالسمنة الناتجة عن النظام الغذائي، أنتج الدواء الهجين فوائد واضحة. تقول الدكتورة دانييلا ليسكيفيتش، قائدة المجموعة في IDO والمؤلفة الأولى المشاركة مع الدكتور آرون نوفيكوف: 'الحيوانات أكلت أقل وفقدت وزنًا أكبر مما كانت عليه تحت ناهض مشترك GLP-1/GIP بدون شحنة. في المقارنات المباشرة الموضحة، كان التأثير في بعض الأحيان أقوى حتى من دواء GLP-1 فقط.' تشير هذه النتائج إلى أن النهج يفعل أكثر من مجرد إضافة آلية أخرى. بدلاً من ذلك، يبدو أنه يعزز التأثير الكلي لعلاج الإنكريتين، على الأقل في النماذج الحيوانية.

لم يقتصر العلاج على تقليل وزن الجسم. أظهرت الفئران أيضًا تحسنًا في مستويات سكر الدم وعلامات على وظيفة أنسولين أفضل. بعبارات بسيطة، كان الأنسولين أكثر فعالية في نقل الجلوكوز من مجرى الدم إلى الأنسجة، وأطلق الكبد جلوكوزًا أقل في الدورة الدموية. لاحظ الباحثون أيضًا أن الآثار الجانبية المعدية المعوية الشائعة كانت مشابهة لتلك