Ученые обманывают клетки, заставляя их принять метаболический пакет, и мыши едят меньше и худеют — но людям стоит придержать закуски.

Исследователи под руководством эксперта по метаболизму профессора Тимо Д. Мюллера из Helmholtz Munich разработали новую стратегию лечения ожирения и диабета 2 типа — и она включает молекулу, которая действует как крошечный метаболический ниндзя. Их подход использует специально разработанную гибридную молекулу, которая использует хорошо известный сигнальный путь GLP-1/GIP как своего рода точку входа в клетки. Попав внутрь, она доставляет дополнительное метаболическое соединение непосредственно туда, где оно нужно, а не бомбардирует им всё тело в надежде на лучшее.

В лабораторных тестах мыши, получавшие это соединение, ели меньше пищи, теряли больше веса и демонстрировали лучший контроль уровня глюкозы в крови по сравнению с теми, кто получал стандартные сравнительные методы лечения. Результаты были опубликованы в качестве доклинического исследования в журнале Nature. Потому что ничто так не говорит о «прорыве», как грызуны на диете.

Современные инкретиновые терапии — которые имитируют естественные сигналы насыщения и уровня сахара в крови (GLP-1/GIP) — значительно улучшили варианты лечения ожирения и диабета 2 типа. Тем не менее, исследователи ищут способы дальнейшего улучшения этих терапий. Одна из целей — добавить препараты, улучшающие реакцию клеток на инсулин, помогая глюкозе более эффективно перемещаться из кровотока в ткани. Проблема в том, что многие из этих дополнительных препаратов воздействуют на всё тело, а не на конкретные клетки-мишени, повышая вероятность побочных эффектов.

«Наш главный вопрос был: как мы можем усилить инкретиновую активность, не создавая второй, системно активный источник побочных эффектов?» — говорит руководитель исследования Тимо Д. Мюллер, директор Института диабета и ожирения (IDO) в Helmholtz Munich, профессор Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана (LMU) и исследователь Немецкого центра исследований диабета (DZD). Чтобы решить эту проблему, команда разработала то, что они описывают как «адресный ярлык с грузом». Они химически объединили известное инкретиновое соединение со вторым препаратом под названием ланифибранор, агонистом пан-PPAR.

Инкретиновая часть связывается с рецепторами GLP-1 или GIP на поверхности клеток, позволяя гибридной молекуле проникнуть внутрь. Попав внутрь, второй компонент активирует PPAR, которые действуют как «переключатели» в ядре клетки, контролирующие гены, участвующие в метаболизме жиров и сахара. Эта конструкция предназначена для концентрации дополнительного метаболического эффекта в клетках, экспрессирующих GLP-1R/GIPR, вместо распределения по всему организму.

Функционально молекула воздействует на пять путей одновременно. Она активирует два рецептора на поверхности клетки (GLP-1R и GIPR), а также задействует три PPAR-«переключателя» внутри клетки. Мюллер сравнивает концепцию с «троянским конем»: инкретиновый компонент открывает дверь, а дополнительный препарат действует только после проникновения в клетку. «Основное преимущество — в количестве, — говорит Мюллер. — Поскольку второй компонент не вводится отдельно и системно, а „путешествует“ вместе с инкретиновой частью, его можно использовать в дозе, которая на порядки ниже». Такая адресная доставка может повысить эффективность, ограничивая побочные эффекты, связанные с широким воздействием препарата.

У мышей с ожирением, вызванным диетой, гибридный препарат дал явные преимущества. «Животные ели меньше и теряли больше веса, чем при использовании ко-агониста GLP-1/GIP без груза», — говорит доктор Даниэла Лискович, руководитель группы в IDO и соавтор вместе с доктором Аароном Новиковым. «В прямых сравнениях эффект был местами даже сильнее, чем при использовании только GLP-1 препарата». Эти результаты предполагают, что подход не просто добавляет еще один механизм. Вместо этого он, по-видимому, усиливает общий эффект инкретиновой терапии, по крайней мере, на животных моделях.

Лечение не только снизило массу тела. У мышей также улучшился уровень глюкозы в крови и появились признаки лучшей функции инсулина. Проще говоря, инсулин стал более эффективно перемещать глюкозу из кровотока в ткани, а печень выделяла меньше глюкозы в кровоток. Исследователи также отметили, что распространенные желудочно-кишечные побочные эффекты были схожи с таковыми