Investigadores liderados por el experto en metabolismo Prof. Timo D. Müller en Helmholtz Munich han desarrollado una nueva estrategia para tratar la obesidad y la diabetes tipo 2, y esta implica una molécula que actúa como un pequeño ninja metabólico. Su enfoque utiliza una molécula híbrida especialmente diseñada que aprovecha la conocida vía de señalización GLP-1/GIP como una especie de punto de entrada a las células. Una vez dentro, entrega un compuesto metabólico adicional directamente donde se necesita, en lugar de bombardear todo el cuerpo con él y esperar lo mejor.

En pruebas de laboratorio, los ratones tratados con este compuesto comieron menos comida, perdieron más peso y mostraron un mejor control de la glucosa en sangre que aquellos que recibieron tratamientos de comparación estándar. Los hallazgos se publicaron como un estudio preclínico en la revista Nature. Porque nada dice “avance” como roedores a dieta.

Las terapias modernas de incretinas, que imitan las señales naturales de saciedad y azúcar en sangre (GLP-1/GIP), han mejorado significativamente las opciones de tratamiento para la obesidad y la diabetes tipo 2. Aun así, los investigadores buscan formas de mejorar estas terapias. Un objetivo es añadir fármacos que mejoren la respuesta de las células a la insulina, ayudando a que la glucosa se mueva más eficientemente del torrente sanguíneo a los tejidos. El desafío es que muchos de estos fármacos adicionales afectan a todo el cuerpo en lugar de a células diana específicas, aumentando la probabilidad de efectos secundarios.

“Nuestra pregunta guía fue: ¿cómo podemos mejorar la actividad de las incretinas sin crear una segunda fuente de efectos secundarios sistémicamente activa?”, dice el líder del estudio Timo D. Müller, Director del Instituto para la Diabetes y la Obesidad (IDO) en Helmholtz Munich, Profesor en la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich (LMU) e investigador en el Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes (DZD). Para resolver este problema, el equipo diseñó lo que describen como una “etiqueta de dirección con carga”. Combinaron químicamente un compuesto conocido basado en incretinas con un segundo fármaco llamado lanifibranor, un agonista pan-PPAR.

La porción de incretina se une a los receptores GLP-1 o GIP en la superficie de las células, permitiendo que la molécula híbrida entre. Una vez dentro, el segundo componente activa los PPAR, que actúan como “interruptores” en el núcleo celular que controlan genes involucrados en el metabolismo de grasas y azúcares. Este diseño pretende concentrar el efecto metabólico añadido en las células que expresan GLP-1R/GIPR en lugar de distribuirlo por todo el cuerpo.

Funcionalmente, la molécula apunta a cinco vías a la vez. Activa dos receptores en la superficie celular (GLP-1R y GIPR) y también involucra tres “interruptores” PPAR dentro de la célula. Müller compara el concepto con un “caballo de Troya”: el componente de incretina abre la puerta, y el fármaco adicional actúa solo después de entrar en la célula. “Una gran ventaja es la cantidad”, dice Müller. “Debido a que el segundo componente no se administra por separado y de forma sistémica, sino que ‘viaja junto’ con la parte de incretina, se puede usar en una dosis que es órdenes de magnitud menor”. Esta entrega dirigida puede mejorar la efectividad mientras limita los efectos secundarios vinculados a la exposición generalizada al fármaco.

En ratones con obesidad inducida por dieta, el fármaco híbrido produjo claros beneficios. “Los animales comieron menos y perdieron más peso que bajo un co-agonista GLP-1/GIP sin carga”, dice la Dra. Daniela Liskiewicz, líder de grupo en IDO y co-primera autora junto con el Dr. Aaron Novikoff. “En las comparaciones directas mostradas, el efecto fue en parte incluso más fuerte que con un fármaco solo GLP-1”. Estos resultados sugieren que el enfoque hace más que simplemente añadir otro mecanismo. En cambio, parece mejorar el efecto general de la terapia con incretinas, al menos en modelos animales.

El tratamiento hizo más que reducir el peso corporal. Los ratones también mostraron niveles mejorados de glucosa en sangre y signos de mejor función de la insulina. En términos simples, la insulina fue más efectiva para mover la glucosa del torrente sanguíneo a los tejidos, y el hígado liberó menos glucosa a la circulación. Los investigadores también observaron que los efectos secundarios gastrointestinales comunes fueron similares a los de los tratamientos de comparación.