ヘルムホルツ・ミュンヘンの代謝専門家ティモ・D・ミュラー教授率いる研究者らが、肥満と2型糖尿病を治療する新しい戦略を開発した。それはまるで小さな代謝忍者として働く分子を使うものだ。彼らのアプローチは、特別に設計されたハイブリッド分子を使用し、よく知られたGLP-1/GIPシグナル伝達経路を細胞への侵入経路として利用する。細胞内に入ると、追加の代謝化合物を全身にばらまいて当てにするのではなく、必要な場所に直接届ける。
実験室でのテストでは、この化合物を投与されたマウスは、標準的な比較治療を受けたマウスよりも食事量が減り、体重が減り、血糖コントロールが改善した。この結果は、プレクリニカル研究としてジャーナル「Nature」に掲載された。何しろ「ブレイクスルー」と言えば、ダイエット中のげっ歯類に限るからね。
現代のインクレチン療法（GLP-1/GIPを模倣し、自然な満腹感や血糖シグナルを再現する）は、肥満と2型糖尿病の治療選択肢を大幅に改善した。しかし研究者らは、これらの治療法をさらに強化する方法を模索している。目標の一つは、細胞のインスリン応答性を改善し、血流から組織へのグルコース移動を効率化する薬剤を追加することだ。課題は、これらの追加薬剤の多くが特定の標的細胞ではなく全身に影響を与え、副作用の可能性を高めることにある。
「私たちの指針となる疑問は、全身性の副作用の第二の原因を作らずに、どうやってインクレチン活性を高めるかということでした」と、研究リーダーでヘルムホルツ・ミュンヘン糖尿病・肥満研究所（IDO）所長、ミュンヘン大学（LMU）教授、ドイツ糖尿病研究センター（DZD）研究員のティモ・D・ミュラー氏は言う。この問題を解決するため、チームは「アドレスラベル付きカーゴ」と表現するものを設計した。既知のインクレチン系化合物と、パンPPARアゴニストであるラニフィブラノールという第二の薬剤を化学的に結合させたのだ。
インクレチン部分が細胞表面のGLP-1またはGIP受容体に結合し、ハイブリッド分子が細胞内に入る。内部に入ると、第二成分がPPARを活性化する。PPARは細胞核内の「スイッチ」として機能し、脂肪と糖の代謝に関わる遺伝子を制御する。この設計により、追加の代謝効果を全身に分散させるのではなく、GLP-1R/GIPR発現細胞に集中させることを意図している。
機能的には、この分子は一度に5つの経路を標的とする。細胞表面の2つの受容体（GLP-1RとGIPR）を活性化し、細胞内の3つのPPAR「スイッチ」にも作用する。ミュラー氏はこの概念を「トロイの木馬」に例える。インクレチン成分が扉を開け、追加の薬剤は細胞に入った後にのみ作用する。「大きな利点は投与量です」とミュラー氏は言う。「第二成分を別途全身投与するのではなく、インクレチン部分に『便乗』させるため、桁違いに低い用量で使用できます」。この標的送達により、効果を高めつつ、広範な薬剤曝露に伴う副作用を制限できる可能性がある。
食事誘発性肥満のマウスにおいて、ハイブリッド薬は明らかな利益をもたらした。「動物は食事量が減り、カーゴなしのGLP-1/GIP共アゴニストよりも体重が減りました」と、IDOのグループリーダーで、アーロン・ノビコフ博士と共に筆頭著者であるダニエラ・リスキエヴィチ博士は言う。「示された直接比較では、GLP-1単独薬よりも効果が強い場合もありました」。これらの結果は、このアプローチが単に別のメカニズムを追加する以上のものであることを示唆している。むしろ、少なくとも動物モデルでは、インクレチン療法の全体的な効果を増強するように見える。
治療は体重減少だけではなかった。マウスは血糖値の改善とインスリン機能の向上の兆候も示した。簡単に言えば、インスリンが血流から組織へのグルコース移動をより効果的に行い、肝臓が血中に放出するグルコースが減少した。研究者らはまた、一般的な胃腸の副作用は類似していることを観察した。