Onderzoekers onder leiding van metabolisme-expert prof. Timo D. Müller van Helmholtz München hebben een nieuwe strategie ontwikkeld om obesitas en type 2-diabetes te behandelen – en die draait om een molecuul dat zich gedraagt als een kleine, metabolische ninja. Hun aanpak maakt gebruik van een speciaal ontworpen hybride molecuul dat de bekende GLP-1/GIP-signaalroute als een soort toegangspoort tot cellen gebruikt. Eenmaal binnen levert het een extra metabolische verbinding direct af waar die nodig is, in plaats van het hele lichaam ermee te bombarderen en het beste te hopen.

In laboratoriumtests aten muizen die met deze verbinding werden behandeld minder voedsel, verloren meer gewicht en vertoonden een betere bloedglucoseregulatie dan muizen die standaardvergelijkingsbehandelingen kregen. De bevindingen werden gepubliceerd als een preklinische studie in het tijdschrift Nature. Want niets zegt ‘doorbraak’ zoals knaagdieren op dieet.

Moderne incretinetherapieën – die natuurlijke verzadigings- en bloedsuikersignalen (GLP-1/GIP) nabootsen – hebben de behandelingsopties voor obesitas en type 2-diabetes aanzienlijk verbeterd. Toch zoeken onderzoekers naar manieren om deze therapieën verder te verbeteren. Een van de doelen is het toevoegen van medicijnen die verbeteren hoe cellen reageren op insuline, waardoor glucose efficiënter van de bloedbaan naar weefsels kan worden verplaatst. De uitdaging is dat veel van deze extra medicijnen het hele lichaam beïnvloeden in plaats van specifieke doelcellen, wat de kans op bijwerkingen vergroot.

“Onze leidende vraag was: hoe kunnen we de incretineactiviteit versterken zonder een tweede, systemisch actieve bron van bijwerkingen te creëren?” zegt studiehoofd Timo D. Müller, directeur van het Instituut voor Diabetes en Obesitas (IDO) bij Helmholtz München, professor aan de Ludwig Maximilian Universiteit van München (LMU) en onderzoeker bij het Duitse Centrum voor Diabetesonderzoek (DZD). Om dit probleem op te lossen, ontwierp het team wat ze omschrijven als een “adreslabel met lading.” Ze combineerden chemisch een bekend incretinegebaseerd middel met een tweede medicijn genaamd lanifibranor, een pan-PPAR-agonist.

Het incretinedeel bindt aan GLP-1- of GIP-receptoren op het celoppervlak, waardoor het hybride molecuul kan binnendringen. Eenmaal binnen activeert het tweede onderdeel PPAR’s, die fungeren als “schakelaars” in de celkern die genen controleren die betrokken zijn bij vet- en suikermetabolisme. Dit ontwerp is bedoeld om het toegevoegde metabolische effect te concentreren in GLP-1R/GIPR-expresserende cellen in plaats van het door het hele lichaam te verspreiden.

Functioneel richt het molecuul zich op vijf routes tegelijk. Het activeert twee receptoren op het celoppervlak (GLP-1R en GIPR) en schakelt ook drie PPAR-“schakelaars” in de cel in. Müller vergelijkt het concept met een “Trojaans paard”: het incretineonderdeel opent de deur, en het extra medicijn werkt pas nadat het de cel is binnengegaan. “Een groot voordeel is de hoeveelheid,” zegt Müller. “Omdat het tweede onderdeel niet apart en systemisch wordt toegediend, maar ‘meereist’ met het incretinedeel, kan het worden gebruikt in een dosis die ordes van grootte lager is.” Deze gerichte aflevering kan de effectiviteit verbeteren terwijl bijwerkingen die verband houden met wijdverspreide blootstelling aan het medicijn worden beperkt.

Bij muizen met dieetgeïnduceerde obesitas leverde het hybride medicijn duidelijke voordelen op. “De dieren aten minder en verloren meer gewicht dan onder een GLP-1/GIP-co-agonist zonder lading,” zegt dr. Daniela Liskiewicz, groepsleider bij IDO en co-eerste auteur samen met dr. Aaron Novikoff. “In de head-to-head-vergelijkingen die werden getoond, was het effect deels zelfs sterker dan met een GLP-1-only-medicijn.” Deze resultaten suggereren dat de aanpak meer doet dan simpelweg een ander mechanisme toevoegen. In plaats daarvan lijkt het het algehele effect van incretinetherapie te versterken, althans in diermodellen.

De behandeling deed meer dan alleen het lichaamsgewicht verminderen. Muizen vertoonden ook verbeterde bloedglucosespiegels en tekenen van een betere insulinefunctie. In eenvoudige bewoordingen was insuline effectiever in het verplaatsen van glucose van de bloedbaan naar weefsels, en de lever gaf minder glucose af aan de bloedsomloop. De onderzoekers observeerden ook dat veelvoorkomende gastro-intestinale bijwerkingen vergelijkbaar waren met die van standaard incretinebehandelingen.