Wetenschappers van de Universiteit van Nagoya hebben ontdekt dat een immuunmolecuul zo oud dat het voor de bloedcirculatie bestond - en wordt aangetroffen in sponzen en kwallen - kankerimmunotherapie een broodnodige boost zou kunnen geven. Het eiwit, complement C3, kan voorkomen dat immuunonderdrukkende cellen zich ophopen in tumoren, maar alleen wanneer het lokaal binnen de tumor zelf wordt aangemaakt. C3 dat door de bloedbaan reist? Nutteleos. Typisch.

De bevindingen, gepubliceerd in Nature Communications, suggereren dat het nabootsen van dit lokale effect patiënten zou kunnen helpen wiens tumoren niet genoeg C3 van nature produceren - wat, gezien het alternatief, waarschijnlijk een goede zaak is.

C3 wordt voornamelijk in de lever geproduceerd en in de bloedbaan vrijgegeven om infecties te bestrijden, maar de rol ervan wanneer het direct in weefsels wordt gemaakt, was een mysterie. "Kankertumoren worden omgeven door normale cellen, fibroblasten genaamd. Tot nu toe was de rol van complement C3 dat door deze kanker-geassocieerde fibroblasten in tumorweefsel wordt geproduceerd, niet bekend," zei hoofdauteur Yuki Miyai, universitair docent aan de Graduate School of Medicine van de Universiteit van Nagoya.

In experimenten ontdekten de onderzoekers dat C3 dat in tumorweefsel wordt gemaakt, immunosuppressieve myeloïde cellen blokkeert om de tumormicro-omgeving binnen te dringen. Deze cellen verzwakken het vermogen van het lichaam om kanker aan te vallen, dus door ze buiten te houden krijgt het immuunsysteem een kans om te vechten.

Om te zien of C3 in de bloedbaan ertoe deed, voerde het team muisexperimenten uit die onderscheid maakten tussen C3 uit verschillende bronnen. Wanneer levergeproduceerd C3 met 90% werd verminderd, werkte een immunotherapiemedicijn (anti-PD-1-antilichaam) net zo goed als normaal. Maar wanneer fibroblasten in de tumor stopten met het produceren van C3 - zelfs terwijl circulerend C3 slechts met 9% daalde - werd dezelfde behandeling minder effectief.

"Wat de werkzaamheid van de immunotherapiebehandeling bepaalde, was niet het C3 in het bloed, maar het lokale C3 dat op de tumorplaats werd geproduceerd. Wanneer dit C3 afbreekt, vormt het een fragment genaamd iC3b dat schadelijke myeloïde cellen stopt om de tumor binnen te dringen. Als gevolg daarvan heeft immunotherapie meer kans om te werken," legde Miyai uit.

Het team testte vervolgens een medicijn dat het blokkerende effect van C3 nabootst bij kankers die normaal resistent zijn tegen immunotherapie. Het werkte, waardoor de behandeling eerder resistente tumoren kon aanvallen en de overleving bij muizen aanzienlijk verlengde.

De bevindingen kunnen helpen identificeren welke patiënten het meeste baat hebben bij immunotherapie en leiden tot nieuwe opties voor niet-reagerende kankers. In tumorweefselmonsters van longkankerpatiënten hadden degenen met hogere C3-niveaus in omliggend weefsel betere behandelresultaten en langere overleving. Ongeveer de helft van de patiënten met hoog lokaal C3 reageerde; geen van degenen met lagere niveaus deed dat. C3-niveaus in de bloedbaan waren, wederom, irrelevant.

Vervolgens zijn de onderzoekers van plan om manieren te testen om C3 in tumoren te verhogen en de beste timing voor behandeling te bepalen. Ze vermoeden ook dat lokale C3-activiteit andere biologische processen zou kunnen verklaren, zoals wondgenezing en ontstekingsregulatie - want waarom zou je niet meer taken toevoegen aan het cv van een oud eiwit?