Forskare vid Nagoya universitet har upptäckt att en immunmolekyl så gammal att den föregår blodcirkulationen – och finns i svampar och maneter – kan ge cancerimmunterapi ett välbehövligt lyft. Proteinet, komplement C3, kan hindra immunsupprimerande celler från att ansamlas i tumörer, men bara när det tillverkas lokalt i själva tumören. C3 som färdas genom blodomloppet? Uselt. Typiskt.

Resultaten, publicerade i Nature Communications, tyder på att efterlikna denna lokala effekt skulle kunna hjälpa patienter vars tumörer inte producerar tillräckligt med C3 naturligt – vilket, med tanke på alternativet, förmodligen är en bra sak.

C3 produceras mestadels i levern och släpps ut i blodomloppet för att bekämpa infektioner, men dess roll när den tillverkas direkt i vävnader har varit ett mysterium. ”Cancertumörer är omgivna av normala celler som kallas fibroblaster. Fram till nu var rollen för komplement C3 som produceras av dessa cancerassocierade fibroblaster i tumörvävnaden inte känd”, säger huvudförfattaren Yuki Miyai, biträdande professor vid Graduate School of Medicine, Nagoya universitet.

I experiment fann forskarna att C3 som tillverkas i tumörvävnad blockerar immunsuppressiva myeloida celler från att komma in i tumörens mikromiljö. Dessa celler försvagar kroppens förmåga att attackera cancer, så att hålla dem ute ger immunsystemet en chans att slåss.

För att se om C3 i blodet spelade någon roll genomförde teamet musexperiment som skilde mellan C3 från olika källor. När leverproducerat C3 minskades med 90% fungerade ett immunterapiläkemedel (anti-PD-1-antikropp) lika bra som normalt. Men när fibroblaster i tumören slutade producera C3 – även om cirkulerande C3 bara minskade med 9% – blev samma behandling mindre effektiv.

”Vad som avgjorde effektiviteten av immunterapibehandlingen var inte C3 i blodet, utan det lokala C3 som produceras på tumörplatsen. När detta C3 bryts ner bildar det en fragment som kallas iC3b som stoppar skadliga myeloida celler från att komma in i tumören. Som ett resultat är immunterapi mer sannolikt att fungera”, förklarade Miyai.

Teamet testade sedan ett läkemedel som efterliknar C3:s blockerande effekt i cancer som normalt är resistenta mot immunterapi. Det fungerade, vilket gjorde att behandlingen kunde attackera tidigare resistenta tumörer och signifikant förlängde överlevnaden hos möss.

Resultaten kan hjälpa till att identifiera vilka patienter som drar mest nytta av immunterapi och leda till nya alternativ för cancer som inte svarar på behandling. I tumörprover från lungcancerpatienter hade de med högre C3-nivåer i omgivande vävnad bättre behandlingsresultat och längre överlevnad. Ungefär hälften av patienterna med högt lokalt C3 svarade; ingen med lägre nivåer gjorde det. C3-nivåer i blodet var, återigen, irrelevanta.

Nästa steg planerar forskarna att testa sätt att öka C3 i tumörer och bestämma bästa tidpunkten för behandling. De misstänker också att lokal C3-aktivitet kan förklara andra biologiska processer, som sårläkning och inflammationsreglering – för varför inte lägga till fler jobb på ett urgammalt proteins meritförteckning?