Uraltes Protein, das den Blutkreislauf vorwegnimmt, taucht auf, um die Krebs-Immuntherapie zu retten

Wissenschaftler der Universität Nagoya haben entdeckt, dass ein Immunmolekül so alt, dass es den Blutkreislauf vorwegnimmt – und in Schwämmen und Quallen vorkommt – der Krebs-Immuntherapie einen dringend benötigten Schub verleihen könnte. Das Protein, Komplement C3, kann verhindern, dass immunsupprimierende Zellen sich in Tumoren ansammeln, aber nur, wenn es lokal im Tumor selbst produziert wird. C3, das durch den Blutkreislauf reist? Nutzlos. Typisch.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Nature Communications, legen nahe, dass die Nachahmung dieses lokalen Effekts Patienten helfen könnte, deren Tumore nicht genug C3 natürlich produzieren – was, angesichts der Alternative, wahrscheinlich eine gute Sache ist.

C3 wird hauptsächlich in der Leber produziert und in den Blutkreislauf freigesetzt, um Infektionen zu bekämpfen, aber seine Rolle, wenn es direkt in Geweben hergestellt wird, war ein Rätsel. "Krebs-Tumore sind von normalen Zellen umgeben, sogenannten Fibroblasten. Bisher war die Rolle von Komplement C3, das von diesen Krebs-assoziierten Fibroblasten im Tumorgewebe produziert wird, nicht bekannt", sagte der Hauptautor Yuki Miyai, Assistenzprofessor an der Graduate School of Medicine der Universität Nagoya.

In Experimenten fanden die Forscher heraus, dass C3, das im Tumorgewebe hergestellt wird, immunsupprimierende myeloische Zellen daran hindert, in die Tumormikroumgebung einzudringen. Diese Zellen schwächen die Fähigkeit des Körpers, Krebs anzugreifen, sodass ihre Fernhaltung dem Immunsystem eine echte Chance gibt.

Um zu sehen, ob Blut-C3 eine Rolle spielt, führte das Team Mausexperimente durch, die zwischen C3 aus verschiedenen Quellen unterschieden. Wenn das in der Leber produzierte C3 um 90% reduziert wurde, wirkte ein Immuntherapie-Medikament (Anti-PD-1-Antikörper) genauso gut wie normal. Aber wenn Fibroblasten im Tumor aufhörten, C3 zu produzieren – obwohl das zirkulierende C3 nur um 9% fiel – wurde dieselbe Behandlung weniger wirksam.

"Was die Wirksamkeit der Immuntherapie bestimmte, war nicht das C3 im Blut, sondern das lokale C3, das am Tumorort produziert wird. Wenn dieses C3 abgebaut wird, bildet es ein Fragment namens iC3b, das schädliche myeloische Zellen daran hindert, in den Tumor einzudringen. Dadurch ist die Immuntherapie wahrscheinlicher erfolgreich", erklärte Miyai.

Das Team testete dann ein Medikament, das die blockierende Wirkung von C3 bei Krebsarten nachahmt, die normalerweise gegen Immuntherapie resistent sind. Es funktionierte, ermöglichte die Behandlung zuvor resistenter Tumore und verlängerte das Überleben bei Mäusen signifikant.

Die Ergebnisse könnten helfen zu identifizieren, welche Patienten am meisten von der Immuntherapie profitieren, und zu neuen Optionen für nicht ansprechende Krebsarten führen. In Tumorproben von Lungenkrebspatienten hatten diejenigen mit höheren C3-Spiegeln im umgebenden Gewebe bessere Behandlungsergebnisse und längeres Überleben. Etwa die Hälfte der Patienten mit hohem lokalem C3 sprach an; keiner mit niedrigeren Spiegeln. Blut-C3-Spiegel waren, wie immer, irrelevant.

Als Nächstes planen die Forscher, Wege zu testen, um C3 in Tumoren zu erhöhen und den besten Zeitpunkt für die Behandlung zu bestimmen. Sie vermuten auch, dass lokale C3-Aktivität andere biologische Prozesse erklären könnte, wie Wundheilung und Entzündungsregulation – denn warum nicht noch mehr Aufgaben zum Lebenslauf eines uralten Proteins hinzufügen?