Científicos de la Universidad de Nagoya han descubierto que una molécula inmunitaria tan antigua que precede a la circulación sanguínea, y que se encuentra en esponjas y medusas, podría dar un impulso muy necesario a la inmunoterapia contra el cáncer. La proteína, el complemento C3, puede evitar que las células inmunosupresoras se acumulen en los tumores, pero solo cuando se produce localmente dentro del propio tumor. ¿El C3 que viaja por el torrente sanguíneo? Inútil. Típico.

Los hallazgos, publicados en Nature Communications, sugieren que imitar este efecto local podría ayudar a los pacientes cuyos tumores no producen suficiente C3 de forma natural, lo cual, dado lo alternativo, probablemente sea algo bueno.

El C3 se produce principalmente en el hígado y se libera al torrente sanguíneo para combatir infecciones, pero su papel cuando se produce directamente en los tejidos ha sido un misterio. "Los tumores cancerosos están rodeados de células normales llamadas fibroblastos. Hasta ahora, se desconocía el papel del complemento C3 producido por estos fibroblastos asociados al cáncer dentro del tejido tumoral", dijo el autor principal Yuki Miyai, profesor asistente en la Escuela de Medicina de la Universidad de Nagoya.

En experimentos, los investigadores encontraron que el C3 producido dentro del tejido tumoral bloquea la entrada de células mieloides inmunosupresoras al microambiente tumoral. Estas células debilitan la capacidad del cuerpo para atacar el cáncer, por lo que mantenerlas fuera le da al sistema inmunitario una oportunidad de luchar.

Para ver si el C3 del torrente sanguíneo importaba, el equipo realizó experimentos con ratones que distinguían entre el C3 de diferentes fuentes. Cuando el C3 producido por el hígado se redujo en un 90%, un fármaco de inmunoterapia (anticuerpo anti-PD-1) funcionó igual de bien que lo normal. Pero cuando los fibroblastos dentro del tumor dejaron de producir C3, aunque el C3 circulante solo disminuyó un 9%, el mismo tratamiento se volvió menos efectivo.

"Lo que determinó la eficacia del tratamiento de inmunoterapia no fue el C3 en la sangre, sino el C3 local producido en el sitio del tumor. Cuando este C3 se descompone, forma un fragmento llamado iC3b que impide que las células mieloides dañinas entren al tumor. Como resultado, es más probable que la inmunoterapia funcione", explicó Miyai.

Luego, el equipo probó un fármaco que imita el efecto bloqueador del C3 en cánceres que normalmente resisten la inmunoterapia. Funcionó, permitiendo que el tratamiento atacara tumores previamente resistentes y extendiendo significativamente la supervivencia en ratones.

Los hallazgos podrían ayudar a identificar qué pacientes se benefician más de la inmunoterapia y conducir a nuevas opciones para cánceres que no responden. En muestras de tumores de pacientes con cáncer de pulmón, aquellos con niveles más altos de C3 en el tejido circundante tuvieron mejores resultados de tratamiento y una supervivencia más larga. Alrededor de la mitad de los pacientes con alto C3 local respondieron; ninguno con niveles más bajos lo hizo. Los niveles de C3 en el torrente sanguíneo fueron, una vez más, irrelevantes.

A continuación, los investigadores planean probar formas de aumentar el C3 dentro de los tumores y determinar el mejor momento para el tratamiento. También sospechan que la actividad local del C3 podría explicar otros procesos biológicos, como la cicatrización de heridas y la regulación de la inflamación, porque ¿por qué no añadir más trabajos al currículum de una proteína ancestral?