Naukowcy z Uniwersytetu w Nagoi odkryli, że cząsteczka odpornościowa tak stara, że poprzedza krążenie krwi – i występuje u gąbek i meduz – może dać immunoterapii raka bardzo potrzebny impuls. Białko, dopełniacz C3, może powstrzymywać gromadzenie się komórek tłumiących odporność w guzach, ale tylko wtedy, gdy jest wytwarzane lokalnie w samym guzie. C3 podróżujący przez krwiobieg? Bezużyteczny. Jak zwykle.

Odkrycia, opublikowane w Nature Communications, sugerują, że naśladowanie tego lokalnego efektu może pomóc pacjentom, których guzy nie wytwarzają wystarczającej ilości C3 naturalnie – co, biorąc pod uwagę alternatywę, jest prawdopodobnie dobrą rzeczą.

C3 jest głównie produkowany w wątrobie i uwalniany do krwiobiegu w celu zwalczania infekcji, ale jego rola, gdy jest wytwarzany bezpośrednio w tkankach, była tajemnicą. „Guzy nowotworowe są otoczone normalnymi komórkami zwanymi fibroblastami. Do tej pory rola dopełniacza C3 wytwarzanego przez te związane z nowotworem fibroblasty w tkance guza nie była znana” – powiedział główny autor Yuki Miyai, adiunkt na Wydziale Medycyny Uniwersytetu w Nagoi.

W eksperymentach naukowcy odkryli, że C3 wytwarzany w tkance guza blokuje przedostawanie się immunosupresyjnych komórek mieloidalnych do mikrośrodowiska guza. Komórki te osłabiają zdolność organizmu do atakowania raka, więc trzymanie ich z dala daje układowi odpornościowemu szansę na walkę.

Aby sprawdzić, czy C3 z krwiobiegu ma znaczenie, zespół przeprowadził eksperymenty na myszach, które rozróżniały C3 z różnych źródeł. Gdy C3 produkowany przez wątrobę został zredukowany o 90%, lek immunoterapeutyczny (przeciwciało anty-PD-1) działał tak samo dobrze jak normalnie. Ale gdy fibroblasty wewnątrz guza przestały produkować C3 – nawet jeśli krążący C3 spadł tylko o 9% – to samo leczenie stało się mniej skuteczne.

„O skuteczności immunoterapii decydował nie C3 we krwi, ale lokalny C3 wytwarzany w miejscu guza. Kiedy ten C3 ulega rozkładowi, tworzy fragment zwany iC3b, który zatrzymuje szkodliwe komórki mieloidalne przed wejściem do guza. W rezultacie immunoterapia ma większe szanse powodzenia” – wyjaśnił Miyai.

Zespół przetestował następnie lek, który naśladuje blokujące działanie C3 w nowotworach, które zwykle opierają się immunoterapii. Zadziałał, umożliwiając leczenie atakowanie wcześniej opornych guzów i znacznie wydłużając życie myszy.

Odkrycia mogą pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy odnoszą największe korzyści z immunoterapii, i doprowadzić do nowych opcji dla nowotworów niereagujących na leczenie. W próbkach guzów od pacjentów z rakiem płuc ci z wyższym poziomem C3 w otaczającej tkance mieli lepsze wyniki leczenia i dłuższe przeżycie. Około połowa pacjentów z wysokim lokalnym C3 zareagowała; żaden z niższymi poziomami nie. Poziomy C3 we krwi były, po raz kolejny, nieistotne.

Następnie naukowcy planują przetestować sposoby zwiększenia C3 wewnątrz guzów i określić najlepszy moment leczenia. Podejrzewają również, że lokalna aktywność C3 może wyjaśniać inne procesy biologiczne, takie jak gojenie ran i regulacja stanu zapalnego – bo czemu nie dodać więcej obowiązków do życiorysu starożytnego białka?