科学者たちが眉をひそめるような展開で、研究者たちは自閉症スペクトラム障害（ASD）の新しい治療法の可能性を発見しました。それは実際に成体マウスで効果があります。脳の発達が一方通行である必要は誰が言ったのでしょう？

この研究は、基礎科学研究所のシナプス脳機能障害センターのディレクター、Eunjoon Kim氏が主導し、Slc6a20a/SLC6A20として知られるグリシントランスポーターに焦点を当てました。チームは、このトランスポーターの活性を低下させることで、学習、記憶、その他の認知プロセスに不可欠なNMDA受容体（NMDAR）機能を回復できることを発見しました。つまり、基本的に彼らは脳細胞に良い信号を与える方法を見つけたのです。

NMDAR活性の低下は、自閉症スペクトラム障害（ASD）、統合失調症、知的障害、NMDAR脳炎など、いくつかの神経学的および精神医学的状態に関連しています。何十年もの間、科学者たちはNMDAR機能を改善しようと試みてきましたが、臨床試験では一貫性のない結果が出ています。これらの挫折により、より正確に作用する治療法への関心が高まっています。

NMDA受容体が完全に活性化するには、グルタミン酸とグリシンの両方が必要です。以前の治療戦略では、グリシンを調節する別のトランスポーターであるGlyT1をブロックしてグリシンレベルを上げようとしました。このアプローチは、GlyT1が呼吸や運動の制御を助ける脳幹の一部に一般的であるため、問題を引き起こしました。その結果、GlyT1を標的とした治療は限られた利益しかもたらさず、望ましくない副作用を引き起こすことがよくありました。そこで研究者たちは、別の標的を選びました：Slc6a20aです。これは主に認知に関与する脳領域（皮質や海馬など）に存在します。そのより限局した位置により、他の必須脳機能への影響を減らしながらNMDAR活性を改善できる可能性があります。

チームはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を使用してSlc6a20a発現を低下させました。彼らは、自閉症の主要なリスク遺伝子であり、フェラン・マクダーミッド症候群や他の神経発達障害にも関連するSHANK2およびSHANK3に変異を持つマウスモデルで治療をテストしました。Slc6a20a ASOによる治療は、自閉症に関連するいくつかのマウスモデルでNMDAR活性を回復させました。また、社会的相互作用、社会的コミュニケーション、反復行動に関する困難も改善しました。

注目すべきことに、その効果は成体マウスで現れました。この発見は、NMDAR機能障害が脳の発達の主要な段階が完了した後でも治療可能である可能性を示唆しています。つまり、大人にも希望があるのです。

研究者たちはその後、治療がどのようにこれらの効果をもたらしたかを調べました。大規模なリン酸化プロテオミクス解析を用いて、治療がタンパク質の総量に比較的ほとんど変化を引き起こさないことを発見しました。代わりに、治療はシナプスシグナル伝達とNMDA受容体を調節するタンパク質の異常なリン酸化パターンを修正しました。この結果は、このアプローチが各タンパク質の量を単に増減させるのではなく、タンパク質の機能を回復させることを示唆しています。

この戦略が最終的に人間に関連する可能性があるかどうかを探るため、研究者たちはヒト脳モデルでテストしました。CRISPR遺伝子編集を使用して、SHANK2またはSHANK3変異を持つヒト大脳オルガノイドを作成しました。マウスモデルと同様に、これらのオルガノイドはNMDAR活性の低下を示しました。ヒトSLC6A20遺伝子を標的とするように設計されたASOは、NMDAR機能をほぼ正常なレベルに回復させました。

「遺伝子再発現戦略とは異なり、SLC6A20阻害は内因性シグナル伝達経路を調節することで機能し、より実用的な治療経路を提供する可能性があります」とEunjoon Kimディレクターは述べています。「この効果がマウスだけでなくヒト大脳オルガノイドでも再現されたという事実は、このアプローチがNMDA受容体機能低下を特徴とする神経発達障害の有望な治療戦略を表す可能性があることを示唆しています。」

研究者たちはまた、ASOの1回の投与が少なくとも8週間効果を持続したと報告しました。その期間中、治療したマウスで検出可能な有害作用は見つかりませんでした。