En un giro de guion que ha hecho que científicos de todas partes levanten una ceja, unos investigadores han descubierto una posible nueva forma de tratar el trastorno del espectro autista (TEA) que realmente funciona en ratones adultos. Porque, ¿quién dice que el desarrollo cerebral tiene que ser un camino de una sola dirección?

El estudio, dirigido por el Director Eunjoon Kim del Centro IBS para Disfunciones Sinápticas del Cerebro, se centró en un transportador de glicina conocido como Slc6a20a/SLC6A20. El equipo descubrió que reducir la actividad de este transportador podría ayudar a restaurar la función del receptor NMDA (NMDAR), que es esencial para el aprendizaje, la memoria y otros procesos cognitivos. Así que, básicamente, han encontrado una manera de dar a las células cerebrales una mejor señal.

La reducción de la actividad del NMDAR se ha relacionado con varias afecciones neurológicas y psiquiátricas, incluido el trastorno del espectro autista (TEA), la esquizofrenia, la discapacidad intelectual y la encefalitis por NMDAR. Durante décadas, los científicos han intentado mejorar la función del NMDAR, pero los estudios clínicos han producido resultados inconsistentes. Estos contratiempos han aumentado el interés en tratamientos que puedan actuar con mayor precisión.

Para que un receptor NMDA se active por completo, necesita tanto glutamato como glicina. Las estrategias de tratamiento anteriores intentaron elevar los niveles de glicina bloqueando GlyT1, otro transportador que regula la glicina. Ese enfoque creó problemas porque GlyT1 es común en partes del tronco encefálico que ayudan a controlar la respiración y el movimiento. Como resultado, los tratamientos dirigidos a GlyT1 a menudo proporcionaban beneficios limitados y causaban efectos secundarios no deseados. Así que los investigadores eligieron un objetivo diferente: Slc6a20a, que se encuentra principalmente en regiones cerebrales implicadas en la cognición, incluida la corteza y el hipocampo. Su ubicación más restringida podría hacer posible mejorar la actividad del NMDAR mientras se reducen los efectos sobre otras funciones cerebrales esenciales.

El equipo utilizó oligonucleótidos antisentido (ASO) para reducir la expresión de Slc6a20a. Probaron el tratamiento en modelos de ratón con mutaciones en SHANK2 y SHANK3, dos genes de riesgo importantes para el autismo que también están relacionados con el síndrome de Phelan-McDermid y otros trastornos del neurodesarrollo. El tratamiento con ASO Slc6a20a restauró la actividad del NMDAR en varios modelos de ratón relacionados con el autismo. También mejoró las dificultades que implican la interacción social, la comunicación social y los comportamientos repetitivos.

Notablemente, los beneficios aparecieron en ratones adultos. Este hallazgo sugiere que la disfunción del NMDAR puede seguir siendo tratable después de que las principales etapas del desarrollo cerebral estén completas. Así que, hay esperanza para los adultos entre nosotros.

Luego, los investigadores examinaron cómo el tratamiento producía estos efectos. Utilizando análisis fosfoproteómicos a gran escala, descubrieron que la terapia causaba un cambio relativamente pequeño en las cantidades totales de proteínas. En cambio, el tratamiento corregía los patrones anormales de fosforilación en proteínas que regulan la señalización sináptica y los receptores NMDA. Este resultado sugiere que el enfoque restaura la forma en que funcionan las proteínas en lugar de simplemente aumentar o disminuir la cantidad de cada proteína presente.

Para explorar si la estrategia podría eventualmente tener relevancia para las personas, los investigadores la probaron en modelos de cerebro humano. Usando edición genética CRISPR, crearon organoides corticales humanos con mutaciones en SHANK2 o SHANK3. Al igual que los modelos de ratón, estos organoides mostraron una actividad reducida del NMDAR. Un ASO diseñado para apuntar al gen humano SLC6A20 restauró la función del NMDAR a niveles cercanos a los normales.

"A diferencia de las estrategias de reexpresión génica, la inhibición de SLC6A20 funciona modulando las vías de señalización endógenas y puede ofrecer una ruta terapéutica más práctica", dijo el Director Eunjoon Kim. "El hecho de que el efecto se reprodujera no solo en ratones sino también en organoides corticales humanos sugiere que este enfoque puede representar una estrategia terapéutica prometedora para los trastornos del neurodesarrollo caracterizados por hipofunción del receptor NMDA".

Los investigadores también informaron que una administración del ASO siguió siendo efectiva durante al menos 8 semanas. No se encontraron efectos adversos detectables en los ratones tratados durante ese período.