In een plotwending die wetenschappers overal ter wereld een wenkbrauw doet optrekken, hebben onderzoekers een mogelijke nieuwe manier ontdekt om autismespectrumstoornis (ASS) te behandelen die daadwerkelijk werkt bij volwassen muizen. Want wie zegt dat hersenontwikkeling een eenrichtingsstraat moet zijn?

De studie, onder leiding van directeur Eunjoon Kim van het IBS Center for Synaptic Brain Dysfunctions, richtte zich op een glycine-transporter genaamd Slc6a20a/SLC6A20. Het team ontdekte dat het verminderen van de activiteit van deze transporter kan helpen om de functie van de NMDA-receptor (NMDAR) te herstellen, die essentieel is voor leren, geheugen en andere cognitieve processen. Dus, kort gezegd, ze hebben een manier gevonden om hersencellen een beter signaal te geven.

Verminderde NMDAR-activiteit is in verband gebracht met verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen, waaronder autismespectrumstoornis (ASS), schizofrenie, verstandelijke beperking en NMDAR-encefalitis. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd de NMDAR-functie te verbeteren, maar klinische studies hebben inconsistente resultaten opgeleverd. Die tegenslagen hebben de interesse vergroot in behandelingen die preciezer kunnen werken.

Voor een NMDA-receptor om volledig actief te worden, heeft deze zowel glutamaat als glycine nodig. Eerdere behandelingsstrategieën probeerden het glycinegehalte te verhogen door GlyT1 te blokkeren, een andere transporter die glycine reguleert. Die aanpak zorgde voor problemen omdat GlyT1 veel voorkomt in delen van de hersenstam die helpen bij het reguleren van ademhaling en beweging. Als gevolg hiervan leverden behandelingen gericht op GlyT1 vaak beperkte voordelen op en veroorzaakten ze ongewenste bijwerkingen. Dus kozen de onderzoekers voor een ander doelwit: Slc6a20a, dat voornamelijk wordt aangetroffen in hersengebieden die betrokken zijn bij cognitie, waaronder de cortex en hippocampus. De meer beperkte locatie zou het mogelijk kunnen maken om de NMDAR-activiteit te verbeteren terwijl de effecten op andere essentiële hersenfuncties worden verminderd.

Het team gebruikte antisense-oligonucleotiden (ASO's) om de expressie van Slc6a20a te verminderen. Ze testten de behandeling op muismodellen met mutaties in SHANK2 en SHANK3, twee belangrijke autismegerelateerde genen die ook in verband worden gebracht met het Phelan-McDermid-syndroom en andere neurologische ontwikkelingsstoornissen. Behandeling met Slc6a20a-ASO herstelde de NMDAR-activiteit in verschillende autismegerelateerde muismodellen. Het verbeterde ook problemen met sociale interactie, sociale communicatie en repetitief gedrag.

Opmerkelijk genoeg verschenen de voordelen bij volwassen muizen. Deze bevinding suggereert dat NMDAR-disfunctie mogelijk nog behandelbaar is nadat de belangrijkste stadia van de hersenontwikkeling zijn voltooid. Dus er is hoop voor de volwassenen onder ons.

De onderzoekers onderzochten vervolgens hoe de behandeling deze effecten teweegbracht. Met behulp van grootschalige fosfoproteomische analyses ontdekten ze dat de therapie relatief weinig verandering veroorzaakte in de totale hoeveelheden eiwitten. In plaats daarvan corrigeerde de behandeling abnormale fosforyleringspatronen in eiwitten die synaptische signalering en NMDA-receptoren reguleren. Dit resultaat suggereert dat de aanpak de manier waarop eiwitten functioneren herstelt in plaats van simpelweg te verhogen of te verlagen hoeveel van elk eiwit aanwezig is.

Om te onderzoeken of de strategie uiteindelijk relevant zou kunnen zijn voor mensen, testten de onderzoekers het in menselijke hersmodellen. Met behulp van CRISPR-genbewerking creëerden ze menselijke corticale organoïden met SHANK2- of SHANK3-mutaties. Net als de muismodellen vertoonden deze organoïden verminderde NMDAR-activiteit. Een ASO ontworpen om het menselijke SLC6A20-gen te targeten herstelde de NMDAR-functie tot niveaus die dicht bij normaal lagen.

"In tegenstelling tot gen-reexpressiestrategieën werkt SLC6A20-remming door het moduleren van endogene signaalroutes en kan het een meer praktische therapeutische route bieden," zei directeur Eunjoon Kim. "Het feit dat het effect niet alleen in muizen maar ook in menselijke corticale organoïden werd gereproduceerd, suggereert dat deze aanpak een veelbelovende therapeutische strategie kan zijn voor neurologische ontwikkelingsstoornissen die worden gekenmerkt door NMDA-receptorhypofunctie."

De onderzoekers meldden ook dat een enkele toediening van de ASO gedurende ten minste 8 weken effectief bleef. Er werden geen detecteerbare nadelige effecten gevonden bij de behandelde muizen gedurende die periode.