W zwrocie akcji, który u naukowców wszędzie unosi brwi, badacze odkryli potencjalnie nowy sposób leczenia zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), który faktycznie działa u dorosłych myszy. Bo kto powiedział, że rozwój mózgu musi być jednokierunkową ulicą?

Badanie, prowadzone przez dyrektora Eunjoon Kima z Centrum Zaburzeń Synaptycznych Mózgu IBS, skupiło się na transporterze glicyny znanym jako Slc6a20a/SLC6A20. Zespół odkrył, że zmniejszenie aktywności tego transportera może pomóc przywrócić funkcję receptora NMDA (NMDAR), która jest niezbędna do uczenia się, pamięci i innych procesów poznawczych. Więc w zasadzie znaleźli sposób, aby dać komórkom mózgowym lepszy sygnał.

Zmniejszona aktywność NMDAR została powiązana z kilkoma schorzeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi, w tym z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD), schizofrenią, niepełnosprawnością intelektualną i zapaleniem mózgu NMDAR. Od dziesięcioleci naukowcy próbują poprawić funkcję NMDAR, ale badania kliniczne przynosiły niespójne wyniki. Te niepowodzenia zwiększyły zainteresowanie terapiami, które mogą działać bardziej precyzyjnie.

Aby receptor NMDA stał się w pełni aktywny, potrzebuje zarówno glutaminianu, jak i glicyny. Wcześniejsze strategie leczenia próbowały podnieść poziom glicyny poprzez blokowanie GlyT1, innego transportera regulującego glicynę. To podejście stwarzało problemy, ponieważ GlyT1 jest powszechny w częściach pnia mózgu, które pomagają kontrolować oddychanie i ruch. W rezultacie leczenie ukierunkowane na GlyT1 często przynosiło ograniczone korzyści i powodowało niepożądane skutki uboczne. Dlatego naukowcy wybrali inny cel: Slc6a20a, który występuje głównie w regionach mózgu zaangażowanych w poznanie, w tym w korze mózgowej i hipokampie. Jego bardziej ograniczona lokalizacja może umożliwić poprawę aktywności NMDAR przy jednoczesnym zmniejszeniu wpływu na inne podstawowe funkcje mózgu.

Zespół zastosował antysensowne oligonukleotydy (ASO) w celu zmniejszenia ekspresji Slc6a20a. Przetestowali leczenie na modelach mysich z mutacjami w SHANK2 i SHANK3, dwóch głównych genach ryzyka autyzmu, które są również powiązane z zespołem Phelana-McDermida i innymi zaburzeniami neurorozwojowymi. Leczenie ASO Slc6a20a przywróciło aktywność NMDAR w kilku modelach mysich związanych z autyzmem. Poprawiło również trudności dotyczące interakcji społecznych, komunikacji społecznej i powtarzalnych zachowań.

Co istotne, korzyści pojawiły się u dorosłych myszy. To odkrycie sugeruje, że dysfunkcja NMDAR może być nadal uleczalna po zakończeniu głównych etapów rozwoju mózgu. Więc jest nadzieja dla dorosłych wśród nas.

Następnie naukowcy zbadali, jak leczenie wywołało te efekty. Stosując analizy fosfoproteomiczne na dużą skalę, odkryli, że terapia spowodowała stosunkowo niewielkie zmiany w całkowitych ilościach białek. Zamiast tego leczenie skorygowało nieprawidłowe wzorce fosforylacji w białkach regulujących sygnalizację synaptyczną i receptory NMDA. Wynik ten sugeruje, że podejście przywraca sposób funkcjonowania białek, a nie po prostu zwiększa lub zmniejsza ilość każdego białka.

Aby sprawdzić, czy strategia może mieć znaczenie dla ludzi, naukowcy przetestowali ją na ludzkich modelach mózgu. Stosując edycję genów CRISPR, stworzyli ludzkie organoidy korowe z mutacjami SHANK2 lub SHANK3. Podobnie jak modele mysie, te organoidy wykazywały zmniejszoną aktywność NMDAR. ASO zaprojektowane w celu celowania w ludzki gen SLC6A20 przywróciło funkcję NMDAR do poziomów bliskich normalnym.

„W przeciwieństwie do strategii ponownej ekspresji genów, hamowanie SLC6A20 działa poprzez modulowanie endogennych szlaków sygnałowych i może oferować bardziej praktyczną drogę terapeutyczną” – powiedział dyrektor Eunjoon Kim. „Fakt, że efekt został odtworzony nie tylko u myszy, ale także w ludzkich organoidach korowych, sugeruje, że podejście to może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną dla zaburzeń neurorozwojowych charakteryzujących się hipofunkcją receptora NMDA”.

Naukowcy poinformowali również, że jedna dawka ASO pozostawała skuteczna przez co najmniej 8 tygodni. Nie wykryto żadnych zauważalnych działań niepożądanych u leczonych myszy w tym okresie.