在一个让各地科学家都挑眉的剧情反转中，研究人员发现了一种可能治疗自闭症谱系障碍（ASD）的新方法，而且对成年小鼠确实有效。谁说大脑发育必须是单行道？

这项由基础科学研究所突触脑功能障碍中心主任金恩俊领导的研究，聚焦于一种名为Slc6a20a/SLC6A20的甘氨酸转运蛋白。研究团队发现，降低这种转运蛋白的活性有助于恢复NMDA受体（NMDAR）的功能，而NMDAR对学习、记忆和其他认知过程至关重要。所以，基本上，他们找到了一种给脑细胞更好的信号的方法。

NMDAR活性降低与多种神经和精神疾病有关，包括自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症、智力障碍和NMDAR脑炎。几十年来，科学家一直试图改善NMDAR功能，但临床研究结果不一致。这些挫折增加了对更精确治疗方法的兴趣。

NMDA受体要完全激活，需要谷氨酸和甘氨酸。早期的治疗策略试图通过阻断另一种调节甘氨酸的转运蛋白GlyT1来提高甘氨酸水平。这种方法产生了问题，因为GlyT1在脑干中普遍存在，而脑干有助于控制呼吸和运动。因此，针对GlyT1的治疗往往效果有限，并引起不必要的副作用。因此，研究人员选择了不同的目标：Slc6a20a，它主要存在于涉及认知的大脑区域，包括皮层和海马体。其更局限的位置可能使得在改善NMDAR活性的同时，减少对其他基本大脑功能的影响成为可能。

研究团队使用反义寡核苷酸（ASO）来降低Slc6a20a的表达。他们在具有SHANK2和SHANK3突变的鼠标模型中测试了这种治疗，这两种是主要的自闭症风险基因，也与Phelan-McDermid综合征和其他神经发育障碍有关。用Slc6a20a ASO治疗在几种与自闭症相关的鼠标模型中恢复了NMDAR活性。它还改善了涉及社交互动、社交沟通和重复行为的困难。

值得注意的是，这些益处出现在成年小鼠身上。这一发现表明，NMDAR功能障碍可能在大脑发育的主要阶段完成后仍然可以治疗。所以，对于我们这些成年人来说，还有希望。

研究人员随后检查了治疗如何产生这些效果。通过大规模磷酸化蛋白质组学分析，他们发现治疗对蛋白质总量变化相对较小。相反，治疗纠正了调节突触信号和NMDA受体的蛋白质的异常磷酸化模式。这一结果表明，该方法恢复了蛋白质的功能，而不是简单地增加或减少每种蛋白质的数量。

为了探索这一策略是否最终可能对人类有相关性，研究人员在人类大脑模型中进行了测试。使用CRISPR基因编辑，他们创建了具有SHANK2或SHANK3突变的人类皮层类器官。与小鼠模型一样，这些类器官显示出NMDAR活性降低。一种针对人类SLC6A20基因设计的ASO将NMDAR功能恢复到接近正常水平。

“与基因再表达策略不同，SLC6A20抑制通过调节内源性信号通路起作用，可能提供更实用的治疗途径，”金恩俊主任说。“效果不仅在小鼠中重现，而且在人类皮层类器官中也重现，这表明这种方法可能代表一种有前途的治疗策略，用于以NMDA受体功能减退为特征的神经发育障碍。”

研究人员还报告说，一次给药ASO在至少8周内保持有效。在那段时间内，在治疗的小鼠中没有发现可检测到的不良反应。