Her yerde bilim insanlarının kaşlarını kaldırmasına neden olan bir olay örgüsünde, araştırmacılar otizm spektrum bozukluğu (ASD) için yetişkin farelerde gerçekten işe yarayan potansiyel yeni bir tedavi yöntemi keşfettiler. Kim demiş beyin gelişimi tek yönlü bir yol olmak zorunda?

IBS Sinaptik Beyin İşlev Bozuklukları Merkezi Direktörü Eunjoon Kim liderliğindeki çalışma, Slc6a20a/SLC6A20 olarak bilinen bir glisin taşıyıcısına odaklandı. Ekip, bu taşıyıcının aktivitesini azaltmanın, öğrenme, hafıza ve diğer bilişsel süreçler için gerekli olan NMDA reseptör (NMDAR) işlevini geri kazanmaya yardımcı olabileceğini buldu. Yani, temel olarak beyin hücrelerine daha iyi bir sinyal vermenin bir yolunu buldular.

Azalmış NMDAR aktivitesi, otizm spektrum bozukluğu (ASD), şizofreni, zihinsel engellilik ve NMDAR ensefaliti dahil olmak üzere çeşitli nörolojik ve psikiyatrik durumlarla ilişkilendirilmiştir. On yıllardır bilim insanları NMDAR işlevini iyileştirmeye çalışıyor, ancak klinik çalışmalar tutarsız sonuçlar üretti. Bu aksaklıklar, daha hassas hareket edebilen tedavilere olan ilgiyi artırdı.

Bir NMDA reseptörünün tamamen aktif hale gelmesi için hem glutamata hem de glisine ihtiyacı vardır. Daha önceki tedavi stratejileri, glisini düzenleyen başka bir taşıyıcı olan GlyT1'i bloke ederek glisin seviyelerini yükseltmeye çalıştı. Bu yaklaşım, GlyT1'in nefes almayı ve hareketi kontrol etmeye yardımcı olan beyin sapının bazı kısımlarında yaygın olması nedeniyle sorunlar yarattı. Sonuç olarak, GlyT1'i hedef alan tedaviler genellikle sınırlı fayda sağladı ve istenmeyen yan etkilere neden oldu. Bu nedenle araştırmacılar farklı bir hedef seçtiler: Slc6a20a, esas olarak korteks ve hipokampus dahil olmak üzere bilişle ilgili beyin bölgelerinde bulunur. Daha kısıtlı konumu, diğer temel beyin işlevleri üzerindeki etkileri azaltırken NMDAR aktivitesini iyileştirmeyi mümkün kılabilir.

Ekip, Slc6a20a ekspresyonunu azaltmak için antisens oligonükleotidler (ASO'lar) kullandı. Tedaviyi, iki büyük otizm risk geni olan ve aynı zamanda Phelan-McDermid sendromu ve diğer nörogelişimsel bozukluklarla bağlantılı olan SHANK2 ve SHANK3 mutasyonlarına sahip fare modellerinde test ettiler. Slc6a20a ASO ile tedavi, otizmle ilgili birkaç fare modelinde NMDAR aktivitesini geri kazandırdı. Ayrıca sosyal etkileşim, sosyal iletişim ve tekrarlayan davranışlarla ilgili zorlukları da iyileştirdi.

Özellikle, faydalar yetişkin farelerde ortaya çıktı. Bu bulgu, NMDAR işlev bozukluğunun beyin gelişiminin ana aşamaları tamamlandıktan sonra hala tedavi edilebilir olabileceğini düşündürmektedir. Yani, aramızdaki yetişkinler için umut var.

Araştırmacılar daha sonra tedavinin bu etkileri nasıl ürettiğini incelediler. Büyük ölçekli fosfo-proteomik analizler kullanarak, terapinin proteinlerin toplam miktarlarında nispeten az değişikliğe neden olduğunu buldular. Bunun yerine, tedavi, sinaptik sinyallemeyi ve NMDA reseptörlerini düzenleyen proteinlerdeki anormal fosforilasyon modellerini düzeltti. Bu sonuç, yaklaşımın, her bir proteinin ne kadarının mevcut olduğunu basitçe artırmak veya azaltmak yerine, proteinlerin işlev biçimini geri kazandırdığını göstermektedir.

Stratejinin sonunda insanlar için geçerli olup olmayacağını araştırmak için araştırmacılar bunu insan beyin modellerinde test ettiler. CRISPR gen düzenlemeyi kullanarak, SHANK2 veya SHANK3 mutasyonlarına sahip insan kortikal organoidleri oluşturdular. Fare modelleri gibi, bu organoidler de azalmış NMDAR aktivitesi gösterdi. İnsan SLC6A20 genini hedeflemek üzere tasarlanmış bir ASO, NMDAR işlevini normale yakın seviyelere geri kazandırdı.

"Gen yeniden ekspresyon stratejilerinin aksine, SLC6A20 inhibisyonu endojen sinyal yollarını modüle ederek çalışır ve daha pratik bir terapötik yol sunabilir," dedi Direktör Eunjoon Kim. "Etkinin yalnızca farelerde değil, aynı zamanda insan kortikal organoidlerinde de yeniden üretilmiş olması, bu yaklaşımın NMDA reseptör hipofonksiyonu ile karakterize nörogelişimsel bozukluklar için umut verici bir terapötik stratejiyi temsil edebileceğini düşündürmektedir."

Araştırmacılar ayrıca ASO'nun tek bir uygulamasının en az 8 hafta boyunca etkili kaldığını bildirdi. Tedavi edilen farelerde bu süre zarfında tespit edilebilir hiçbir yan etki bulunamadı.