In una svolta che ha fatto alzare un sopracciglio agli scienziati di tutto il mondo, i ricercatori hanno scoperto un potenziale nuovo modo per trattare il disturbo dello spettro autistico (ASD) che funziona davvero nei topi adulti. Perché chi ha detto che lo sviluppo del cervello debba essere a senso unico?

Lo studio, guidato dal Direttore Eunjoon Kim del Centro IBS per le Disfunzioni Sinaptiche Cerebrali, si è concentrato su un trasportatore di glicina noto come Slc6a20a/SLC6A20. Il team ha scoperto che ridurre l'attività di questo trasportatore potrebbe aiutare a ripristinare la funzione del recettore NMDA (NMDAR), essenziale per l'apprendimento, la memoria e altri processi cognitivi. Quindi, in pratica, hanno trovato un modo per dare alle cellule cerebrali un segnale migliore.

Una ridotta attività del NMDAR è stata collegata a diverse condizioni neurologiche e psichiatriche, tra cui il disturbo dello spettro autistico (ASD), la schizofrenia, la disabilità intellettiva e l'encefalite da NMDAR. Per decenni, gli scienziati hanno cercato di migliorare la funzione del NMDAR, ma gli studi clinici hanno prodotto risultati inconsistenti. Questi insuccessi hanno aumentato l'interesse per trattamenti che possano agire in modo più preciso.

Perché un recettore NMDA diventi completamente attivo, ha bisogno sia di glutammato che di glicina. Le precedenti strategie di trattamento cercavano di aumentare i livelli di glicina bloccando GlyT1, un altro trasportatore che regola la glicina. Questo approccio creava problemi perché GlyT1 è comune nelle parti del tronco encefalico che aiutano a controllare respirazione e movimento. Di conseguenza, i trattamenti mirati a GlyT1 spesso fornivano benefici limitati e causavano effetti collaterali indesiderati. Quindi, i ricercatori hanno scelto un bersaglio diverso: Slc6a20a, che si trova principalmente nelle regioni cerebrali coinvolte nella cognizione, inclusi corteccia e ippocampo. La sua posizione più ristretta potrebbe rendere possibile migliorare l'attività del NMDAR riducendo gli effetti su altre funzioni cerebrali essenziali.

Il team ha usato oligonucleotidi antisenso (ASO) per ridurre l'espressione di Slc6a20a. Hanno testato il trattamento in modelli murini con mutazioni in SHANK2 e SHANK3, due principali geni di rischio per l'autismo anche collegati alla sindrome di Phelan-McDermid e ad altri disturbi del neurosviluppo. Il trattamento con ASO Slc6a20a ha ripristinato l'attività del NMDAR in diversi modelli murini legati all'autismo. Ha anche migliorato le difficoltà riguardanti l'interazione sociale, la comunicazione sociale e i comportamenti ripetitivi.

Notevolmente, i benefici sono comparsi nei topi adulti. Questa scoperta suggerisce che la disfunzione del NMDAR potrebbe essere ancora curabile dopo che le principali fasi dello sviluppo cerebrale sono complete. Quindi, c'è speranza anche per gli adulti.

I ricercatori hanno poi esaminato come il trattamento producesse questi effetti. Usando analisi fosfo-proteomiche su larga scala, hanno scoperto che la terapia causava un cambiamento relativamente piccolo nelle quantità totali di proteine. Invece, il trattamento correggeva i modelli anomali di fosforilazione nelle proteine che regolano la segnalazione sinaptica e i recettori NMDA. Questo risultato suggerisce che l'approccio ripristina il modo in cui le proteine funzionano piuttosto che semplicemente aumentare o diminuire la quantità di ciascuna proteina presente.

Per esplorare se la strategia potesse eventualmente avere rilevanza per gli esseri umani, i ricercatori l'hanno testata in modelli cerebrali umani. Usando l'editing genetico CRISPR, hanno creato organoidi corticali umani con mutazioni SHANK2 o SHANK3. Come i modelli murini, questi organoidi mostravano una ridotta attività del NMDAR. Un ASO progettato per colpire il gene umano SLC6A20 ha ripristinato la funzione del NMDAR a livelli vicini alla normalità.

"A differenza delle strategie di ri-espressione genica, l'inibizione di SLC6A20 funziona modulando le vie di segnalazione endogene e potrebbe offrire una via terapeutica più pratica," ha detto il Direttore Eunjoon Kim. "Il fatto che l'effetto sia stato riprodotto non solo nei topi ma anche negli organoidi corticali umani suggerisce che questo approccio potrebbe rappresentare una strategia terapeutica promettente per i disturbi del neurosviluppo caratterizzati da ipofunzione del recettore NMDA."

I ricercatori hanno anche riferito che una singola somministrazione dell'ASO è rimasta efficace per almeno 8 settimane. Non sono stati rilevati effetti avversi nei topi trattati durante quel periodo.