Em uma reviravolta que tem feito cientistas de todo lugar levantarem uma sobrancelha, pesquisadores descobriram uma nova maneira potencial de tratar o transtorno do espectro autista (TEA) que realmente funciona em camundongos adultos. Porque quem disse que o desenvolvimento do cérebro tem que ser uma via de mão única?

O estudo, liderado pelo Diretor Eunjoon Kim do IBS Center for Synaptic Brain Dysfunctions, focou em um transportador de glicina conhecido como Slc6a20a/SLC6A20. A equipe descobriu que reduzir a atividade desse transportador poderia ajudar a restaurar a função do receptor NMDA (NMDAR), que é essencial para aprendizado, memória e outros processos cognitivos. Então, basicamente, eles encontraram uma maneira de dar um sinal melhor às células cerebrais.

A atividade reduzida do NMDAR tem sido associada a várias condições neurológicas e psiquiátricas, incluindo transtorno do espectro autista (TEA), esquizofrenia, deficiência intelectual e encefalite por NMDAR. Por décadas, cientistas têm tentado melhorar a função do NMDAR, mas estudos clínicos produziram resultados inconsistentes. Esses contratempos aumentaram o interesse em tratamentos que possam agir de forma mais precisa.

Para que um receptor NMDA se torne totalmente ativo, ele precisa de glutamato e glicina. Estratégias de tratamento anteriores tentaram aumentar os níveis de glicina bloqueando o GlyT1, outro transportador que regula a glicina. Essa abordagem criou problemas porque o GlyT1 é comum em partes do tronco cerebral que ajudam a controlar a respiração e o movimento. Como resultado, os tratamentos que visam o GlyT1 frequentemente forneciam benefícios limitados e causavam efeitos colaterais indesejados. Então, os pesquisadores escolheram um alvo diferente: Slc6a20a, que é encontrado principalmente em regiões do cérebro envolvidas na cognição, incluindo o córtex e o hipocampo. Sua localização mais restrita poderia tornar possível melhorar a atividade do NMDAR enquanto reduz os efeitos em outras funções cerebrais essenciais.

A equipe usou oligonucleotídeos antissenso (ASOs) para reduzir a expressão de Slc6a20a. Eles testaram o tratamento em modelos de camundongos com mutações em SHANK2 e SHANK3, dois principais genes de risco para autismo que também estão conectados à síndrome de Phelan-McDermid e outros transtornos do neurodesenvolvimento. O tratamento com ASO Slc6a20a restaurou a atividade do NMDAR em vários modelos de camundongos relacionados ao autismo. Também melhorou dificuldades envolvendo interação social, comunicação social e comportamentos repetitivos.

Notavelmente, os benefícios apareceram em camundongos adultos. Essa descoberta sugere que a disfunção do NMDAR ainda pode ser tratável após as principais etapas do desenvolvimento cerebral estarem completas. Então, há esperança para os adultos entre nós.

Os pesquisadores então examinaram como o tratamento produziu esses efeitos. Usando análises fosfoproteômicas em larga escala, eles descobriram que a terapia causou relativamente pouca mudança nas quantidades totais de proteínas. Em vez disso, o tratamento corrigiu padrões anormais de fosforilação em proteínas que regulam a sinalização sináptica e os receptores NMDA. Esse resultado sugere que a abordagem restaura a forma como as proteínas funcionam, em vez de simplesmente aumentar ou diminuir a quantidade de cada proteína presente.

Para explorar se a estratégia poderia eventualmente ter relevância para humanos, os pesquisadores a testaram em modelos de cérebro humano. Usando edição de genes CRISPR, eles criaram organoides corticais humanos com mutações em SHANK2 ou SHANK3. Assim como os modelos de camundongos, esses organoides mostraram atividade reduzida do NMDAR. Um ASO projetado para atingir o gene humano SLC6A20 restaurou a função do NMDAR para níveis próximos do normal.

"Ao contrário das estratégias de reexpressão gênica, a inibição do SLC6A20 funciona modulando vias de sinalização endógenas e pode oferecer uma rota terapêutica mais prática", disse o Diretor Eunjoon Kim. "O fato de o efeito ter sido reproduzido não apenas em camundongos, mas também em organoides corticais humanos, sugere que essa abordagem pode representar uma estratégia terapêutica promissora para transtornos do neurodesenvolvimento caracterizados por hipofunção do receptor NMDA."

Os pesquisadores também relataram que uma administração do ASO permaneceu eficaz por pelo menos 8 semanas. Nenhum efeito adverso detectável foi encontrado nos camundongos tratados durante esse período.