В сюжетном повороте, который заставил ученых повсюду поднять бровь, исследователи обнаружили потенциально новый способ лечения расстройства аутистического спектра (РАС), который действительно работает у взрослых мышей. Потому что кто сказал, что развитие мозга должно быть улицей с односторонним движением?
Исследование, проведенное под руководством директора Ынджуна Кима из Центра синаптических дисфункций мозга IBS, было сосредоточено на транспортере глицина, известном как Slc6a20a/SLC6A20. Команда обнаружила, что снижение активности этого транспортера может помочь восстановить функцию NMDA-рецептора (NMDAR), которая необходима для обучения, памяти и других когнитивных процессов. Так что, по сути, они нашли способ дать клеткам мозга лучший сигнал.
Сниженная активность NMDAR была связана с несколькими неврологическими и психиатрическими состояниями, включая расстройство аутистического спектра (РАС), шизофрению, умственную отсталость и NMDAR-энцефалит. На протяжении десятилетий ученые пытались улучшить функцию NMDAR, но клинические исследования давали противоречивые результаты. Эти неудачи усилили интерес к методам лечения, которые могут действовать более точно.
Для того чтобы NMDA-рецептор стал полностью активным, ему нужны и глутамат, и глицин. Более ранние стратегии лечения пытались повысить уровень глицина, блокируя GlyT1, другой транспортер, регулирующий глицин. Этот подход создавал проблемы, потому что GlyT1 распространен в отделах ствола мозга, которые помогают контролировать дыхание и движение. В результате методы лечения, нацеленные на GlyT1, часто давали ограниченные преимущества и вызывали нежелательные побочные эффекты. Поэтому исследователи выбрали другую мишень: Slc6a20a, который находится в основном в областях мозга, участвующих в познании, включая кору и гиппокамп. Его более ограниченное расположение может позволить улучшить активность NMDAR, уменьшая воздействие на другие важные функции мозга.
Команда использовала антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) для снижения экспрессии Slc6a20a. Они протестировали лечение на мышиных моделях с мутациями в SHANK2 и SHANK3, двух основных генах риска аутизма, которые также связаны с синдромом Фелана-Макдермида и другими нарушениями нервного развития. Лечение с помощью Slc6a20a ASO восстановило активность NMDAR на нескольких мышиных моделях, связанных с аутизмом. Оно также улучшило трудности, связанные с социальным взаимодействием, социальной коммуникацией и повторяющимся поведением.
Примечательно, что преимущества появились у взрослых мышей. Этот вывод предполагает, что дисфункция NMDAR может быть излечима даже после завершения основных этапов развития мозга. Так что есть надежда и для взрослых среди нас.
Затем исследователи изучили, как лечение дало эти эффекты. Используя крупномасштабный фосфопротеомный анализ, они обнаружили, что терапия вызвала относительно небольшие изменения в общем количестве белков. Вместо этого лечение исправило аномальные паттерны фосфорилирования в белках, которые регулируют синаптическую передачу сигналов и NMDA-рецепторы. Этот результат предполагает, что подход восстанавливает функцию белков, а не просто увеличивает или уменьшает количество каждого белка.
Чтобы выяснить, может ли эта стратегия в конечном итоге иметь отношение к людям, исследователи протестировали ее на моделях человеческого мозга. Используя редактирование генов CRISPR, они создали кортикальные органоиды человека с мутациями SHANK2 или SHANK3. Как и мышиные модели, эти органоиды показали сниженную активность NMDAR. ASO, разработанный для нацеливания на человеческий ген SLC6A20, восстановил функцию NMDAR до уровня, близкого к нормальному.
"В отличие от стратегий реэкспрессии генов, ингибирование SLC6A20 работает путем модуляции эндогенных сигнальных путей и может предложить более практичный терапевтический путь", - сказал директор Ынджун Ким. "Тот факт, что эффект был воспроизведен не только на мышах, но и на кортикальных органоидах человека, позволяет предположить, что этот подход может представлять собой многообещающую терапевтическую стратегию для нарушений нервного развития, характеризующихся гипофункцией NMDA-рецепторов".
Исследователи также сообщили, что однократное введение ASO оставалось эффективным в течение как минимум 8 недель. Никаких обнаруживаемых побочных эффектов у леченых мышей в течение этого периода обнаружено не было.