Dans un retournement de situation qui fait hausser un sourcil à tous les scientifiques, des chercheurs ont découvert une nouvelle voie potentielle pour traiter le trouble du spectre autistique (TSA) qui fonctionne réellement chez les souris adultes. Parce que qui a dit que le développement du cerveau devait être à sens unique ?
L'étude, dirigée par le directeur Eunjoon Kim du Centre IBS pour les dysfonctionnements synaptiques du cerveau, s'est concentrée sur un transporteur de glycine connu sous le nom de Slc6a20a/SLC6A20. L'équipe a découvert que la réduction de l'activité de ce transporteur pouvait aider à restaurer la fonction du récepteur NMDA (NMDAR), essentielle pour l'apprentissage, la mémoire et d'autres processus cognitifs. Donc, en gros, ils ont trouvé un moyen de donner un meilleur signal aux cellules cérébrales.
Une activité réduite du NMDAR a été associée à plusieurs conditions neurologiques et psychiatriques, notamment le trouble du spectre autistique (TSA), la schizophrénie, la déficience intellectuelle et l'encéphalite à NMDAR. Pendant des décennies, les scientifiques ont essayé d'améliorer la fonction du NMDAR, mais les études cliniques ont produit des résultats incohérents. Ces revers ont accru l'intérêt pour des traitements pouvant agir plus précisément.
Pour qu'un récepteur NMDA devienne pleinement actif, il a besoin à la fois de glutamate et de glycine. Les stratégies de traitement antérieures tentaient d'augmenter les niveaux de glycine en bloquant GlyT1, un autre transporteur qui régule la glycine. Cette approche a créé des problèmes car GlyT1 est courant dans les parties du tronc cérébral qui aident à contrôler la respiration et le mouvement. Par conséquent, les traitements ciblant GlyT1 offraient souvent des bénéfices limités et provoquaient des effets secondaires indésirables. Les chercheurs ont donc choisi une cible différente : Slc6a20a, que l'on trouve principalement dans les régions cérébrales impliquées dans la cognition, notamment le cortex et l'hippocampe. Son emplacement plus restreint pourrait permettre d'améliorer l'activité du NMDAR tout en réduisant les effets sur d'autres fonctions cérébrales essentielles.
L'équipe a utilisé des oligonucléotides antisens (ASO) pour réduire l'expression de Slc6a20a. Ils ont testé le traitement sur des modèles de souris avec des mutations dans SHANK2 et SHANK3, deux gènes majeurs de risque d'autisme également liés au syndrome de Phelan-McDermid et à d'autres troubles neurodéveloppementaux. Le traitement avec l'ASO Slc6a20a a restauré l'activité du NMDAR dans plusieurs modèles de souris liés à l'autisme. Il a également amélioré les difficultés impliquant l'interaction sociale, la communication sociale et les comportements répétitifs.
Notablement, les bénéfices sont apparus chez des souris adultes. Cette découverte suggère que la dysfonction du NMDAR pourrait encore être traitable après que les principales étapes du développement cérébral sont terminées. Donc, il y a de l'espoir pour les adultes parmi nous.
Les chercheurs ont ensuite examiné comment le traitement produisait ces effets. En utilisant des analyses phospho-protéomiques à grande échelle, ils ont constaté que la thérapie provoquait relativement peu de changements dans les quantités totales de protéines. Au lieu de cela, le traitement corrigeait des schémas de phosphorylation anormaux dans les protéines qui régulent la signalisation synaptique et les récepteurs NMDA. Ce résultat suggère que l'approche restaure la façon dont les protéines fonctionnent plutôt que de simplement augmenter ou diminuer la quantité de chaque protéine présente.
Pour explorer si la stratégie pourrait éventuellement avoir une pertinence pour les humains, les chercheurs l'ont testée sur des modèles de cerveau humain. En utilisant l'édition génétique CRISPR, ils ont créé des organoïdes corticaux humains avec des mutations SHANK2 ou SHANK3. Comme les modèles de souris, ces organoïdes ont montré une activité réduite du NMDAR. Un ASO conçu pour cibler le gène humain SLC6A20 a restauré la fonction du NMDAR à des niveaux proches de la normale.
"Contrairement aux stratégies de réexpression génique, l'inhibition de SLC6A20 fonctionne en modulant les voies de signalisation endogènes et pourrait offrir une voie thérapeutique plus pratique", a déclaré le directeur Eunjoon Kim. "Le fait que l'effet ait été reproduit non seulement chez la souris mais aussi dans des organoïdes corticaux humains suggère que cette approche pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour les troubles neurodéveloppementaux caractérisés par une hypofonction du récepteur NMDA."
Les chercheurs ont également rapporté qu'une administration de l'ASO restait efficace pendant au moins 8 semaines. Aucun effet indésirable détectable n'a été trouvé chez les souris traitées pendant cette période.