Într-o întorsătură de situație care i-a făcut pe oamenii de știință de pretutindeni să ridice o sprânceană, cercetătorii au descoperit o nouă modalitate potențială de a trata tulburarea din spectrul autist (TSA) care funcționează de fapt la șoarecii adulți. Pentru că cine a spus că dezvoltarea creierului trebuie să fie un drum cu sens unic?

Studiul, condus de directorul Eunjoon Kim de la Centrul IBS pentru Disfuncții Sinaptice ale Creierului, s-a concentrat pe un transportor de glicină cunoscut sub numele de Slc6a20a/SLC6A20. Echipa a descoperit că reducerea activității acestui transportor ar putea ajuta la restabilirea funcției receptorului NMDA (NMDAR), care este esențial pentru învățare, memorie și alte procese cognitive. Deci, practic, au găsit o modalitate de a oferi celulelor creierului un semnal mai bun.

Activitatea redusă a NMDAR a fost legată de mai multe afecțiuni neurologice și psihiatrice, inclusiv tulburarea din spectrul autist (TSA), schizofrenie, dizabilitate intelectuală și encefalită NMDAR. Timp de decenii, oamenii de știință au încercat să îmbunătățească funcția NMDAR, dar studiile clinice au produs rezultate inconsistente. Aceste eșecuri au crescut interesul pentru tratamente care pot acționa mai precis.

Pentru ca un receptor NMDA să devină complet activ, are nevoie atât de glutamat, cât și de glicină. Strategiile de tratament anterioare au încercat să crească nivelurile de glicină prin blocarea GlyT1, un alt transportor care reglează glicina. Această abordare a creat probleme, deoarece GlyT1 este comun în părțile trunchiului cerebral care ajută la controlul respirației și mișcării. Ca urmare, tratamentele care vizează GlyT1 au oferit adesea beneficii limitate și au provocat efecte secundare nedorite. Așa că cercetătorii au ales o țintă diferită: Slc6a20a, care se găsește în principal în regiunile creierului implicate în cogniție, inclusiv cortexul și hipocampul. Localizarea sa mai restrânsă ar putea face posibilă îmbunătățirea activității NMDAR, reducând în același timp efectele asupra altor funcții cerebrale esențiale.

Echipa a folosit oligonucleotide antisens (ASO) pentru a reduce expresia Slc6a20a. Au testat tratamentul pe modele de șoareci cu mutații în SHANK2 și SHANK3, două gene majore de risc pentru autism care sunt, de asemenea, legate de sindromul Phelan-McDermid și alte tulburări de neurodezvoltare. Tratamentul cu ASO Slc6a20a a restabilit activitatea NMDAR în mai multe modele de șoareci legate de autism. De asemenea, a îmbunătățit dificultățile care implică interacțiunea socială, comunicarea socială și comportamentele repetitive.

În mod notabil, beneficiile au apărut la șoarecii adulți. Această descoperire sugerează că disfuncția NMDAR poate fi încă tratabilă după ce etapele majore ale dezvoltării creierului sunt complete. Deci, există speranță pentru cei maturi dintre noi.

Cercetătorii au examinat apoi modul în care tratamentul a produs aceste efecte. Folosind analize fosfo-proteomice la scară largă, au descoperit că terapia a provocat modificări relativ mici în cantitățile totale de proteine. În schimb, tratamentul a corectat modelele anormale de fosforilare din proteinele care reglează semnalizarea sinaptică și receptorii NMDA. Acest rezultat sugerează că abordarea restabilește modul în care funcționează proteinele, mai degrabă decât să crească sau să scadă pur și simplu cantitatea fiecărei proteine prezente.

Pentru a explora dacă strategia ar putea avea în cele din urmă relevanță pentru oameni, cercetătorii au testat-o pe modele de creier uman. Folosind editarea genetică CRISPR, au creat organoizi corticali umani cu mutații SHANK2 sau SHANK3. La fel ca modelele de șoareci, acești organoizi au arătat o activitate NMDAR redusă. Un ASO conceput pentru a viza gena umană SLC6A20 a restabilit funcția NMDAR la niveluri apropiate de normal.

„Spre deosebire de strategiile de re-exprimare a genelor, inhibarea SLC6A20 funcționează prin modularea căilor de semnalizare endogene și poate oferi o rută terapeutică mai practică”, a declarat directorul Eunjoon Kim. „Faptul că efectul a fost reprodus nu numai la șoareci, ci și în organoizii corticali umani sugerează că această abordare poate reprezenta o strategie terapeutică promițătoare pentru tulburările de neurodezvoltare caracterizate prin hipofuncția receptorului NMDA.”

Cercetătorii au raportat, de asemenea, că o singură administrare a ASO a rămas eficientă timp de cel puțin 8 săptămâni. Nu au fost găsite efecte adverse detectabile la șoarecii tratați în acea perioadă.