In einer Wendung, die Wissenschaftler überall die Augenbrauen hochziehen lässt, haben Forscher einen potenziell neuen Weg zur Behandlung von Autismus-Spektrum-Störung (ASD) entdeckt, der tatsächlich bei erwachsenen Mäusen funktioniert. Denn wer sagt schon, dass die Gehirnentwicklung eine Einbahnstraße sein muss?
Die Studie, geleitet von Direktor Eunjoon Kim vom IBS Center for Synaptic Brain Dysfunctions, konzentrierte sich auf einen Glycin-Transporter namens Slc6a20a/SLC6A20. Das Team fand heraus, dass die Reduzierung der Aktivität dieses Transporters helfen könnte, die Funktion des NMDA-Rezeptors (NMDAR) wiederherzustellen, der für Lernen, Gedächtnis und andere kognitive Prozesse unerlässlich ist. Also haben sie im Grunde einen Weg gefunden, Gehirnzellen ein besseres Signal zu geben.
Reduzierte NMDAR-Aktivität wurde mit mehreren neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Autismus-Spektrum-Störung (ASD), Schizophrenie, geistige Behinderung und NMDAR-Enzephalitis. Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler, die NMDAR-Funktion zu verbessern, aber klinische Studien haben uneinheitliche Ergebnisse geliefert. Diese Rückschläge haben das Interesse an Behandlungen erhöht, die präziser wirken können.
Für einen NMDA-Rezeptor, um vollständig aktiv zu werden, benötigt er sowohl Glutamat als auch Glycin. Frühere Behandlungsstrategien versuchten, den Glycinspiegel zu erhöhen, indem sie GlyT1 blockierten, einen anderen Transporter, der Glycin reguliert. Dieser Ansatz schuf Probleme, weil GlyT1 in Teilen des Hirnstamms häufig vorkommt, die zur Steuerung von Atmung und Bewegung beitragen. Infolgedessen führten Behandlungen, die auf GlyT1 abzielten, oft zu begrenzten Vorteilen und unerwünschten Nebenwirkungen. Also wählten die Forscher ein anderes Ziel: Slc6a20a, das hauptsächlich in Gehirnregionen vorkommt, die an der Kognition beteiligt sind, einschließlich Kortex und Hippocampus. Seine begrenztere Lokalisierung könnte es ermöglichen, die NMDAR-Aktivität zu verbessern und gleichzeitig die Auswirkungen auf andere wesentliche Gehirnfunktionen zu reduzieren.
Das Team verwendete Antisense-Oligonukleotide (ASOs), um die Slc6a20a-Expression zu reduzieren. Sie testeten die Behandlung an Mausmodellen mit Mutationen in SHANK2 und SHANK3, zwei wichtigen Autismus-Risikogenen, die auch mit dem Phelan-McDermid-Syndrom und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht werden. Die Behandlung mit Slc6a20a-ASO stellte die NMDAR-Aktivität in mehreren Mausmodellen im Zusammenhang mit Autismus wieder her. Sie verbesserte auch Schwierigkeiten bei sozialer Interaktion, sozialer Kommunikation und repetitivem Verhalten.
Bemerkenswerterweise traten die Vorteile bei erwachsenen Mäusen auf. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass NMDAR-Dysfunktion möglicherweise auch nach Abschluss der wichtigsten Stadien der Gehirnentwicklung behandelbar ist. Es gibt also Hoffnung für die Erwachsenen unter uns.
Die Forscher untersuchten dann, wie die Behandlung diese Effekte erzielte. Unter Verwendung groß angelegter Phospho-Proteom-Analysen fanden sie heraus, dass die Therapie relativ wenig Veränderung in den Gesamtmengen der Proteine verursachte. Stattdessen korrigierte die Behandlung abnormale Phosphorylierungsmuster in Proteinen, die die synaptische Signalübertragung und NMDA-Rezeptoren regulieren. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass der Ansatz die Funktionsweise der Proteine wiederherstellt, anstatt einfach zu erhöhen oder zu verringern, wie viel von jedem Protein vorhanden ist.
Um zu untersuchen, ob die Strategie möglicherweise auch für Menschen relevant sein könnte, testeten die Forscher sie in menschlichen Gehirnmodellen. Mit CRISPR-Geneditierung erzeugten sie menschliche kortikale Organoide mit SHANK2- oder SHANK3-Mutationen. Wie die Mausmodelle zeigten diese Organoide reduzierte NMDAR-Aktivität. Ein ASO, das darauf ausgelegt ist, das menschliche SLC6A20-Gen zu targetieren, stellte die NMDAR-Funktion auf nahezu normale Werte wieder her.
„Im Gegensatz zu Gen-Reexpressions-Strategien wirkt die SLC6A20-Hemmung durch Modulation endogener Signalwege und könnte einen praktikableren therapeutischen Weg bieten“, sagte Direktor Eunjoon Kim. „Die Tatsache, dass der Effekt nicht nur in Mäusen, sondern auch in menschlichen kortikalen Organoiden reproduziert wurde, deutet darauf hin, dass dieser Ansatz eine vielversprechende therapeutische Strategie für neurologische Entwicklungsstörungen darstellen könnte, die durch eine Hypofunktion des NMDA-Rezeptors gekennzeichnet sind.“
Die Forscher berichteten auch, dass eine Verabreichung des ASO mindestens 8 Wochen lang wirksam blieb. Während dieser Zeit wurden bei den behandelten Mäusen keine erkennbaren unerwünschten Wirkungen festgestellt.