علماء يجدون علاجًا للتوحد يعمل حتى في الفئران البالغة، لأن لا شيء مستحيل

في تطور مثير أثار دهشة العلماء في كل مكان، اكتشف باحثون طريقة جديدة محتملة لعلاج اضطراب طيف التوحد (ASD) تعمل بالفعل في الفئران البالغة. فمن قال إن تطور الدماغ يجب أن يكون طريقًا باتجاه واحد؟

ركزت الدراسة، التي قادها المدير أونجون كيم من مركز IBS لخلل التشابك العصبي، على ناقل الجلايسين المعروف باسم Slc6a20a/SLC6A20. ووجد الفريق أن تقليل نشاط هذا الناقل يمكن أن يساعد في استعادة وظيفة مستقبل NMDA (NMDAR)، وهو ضروري للتعلم والذاكرة والعمليات المعرفية الأخرى. لذا، باختصار، وجدوا طريقة لإعطاء خلايا الدماغ إشارة أفضل.

ارتبط انخفاض نشاط NMDAR بالعديد من الحالات العصبية والنفسية، بما في ذلك اضطراب طيف التوحد (ASD)، والفصام، والإعاقة الذهنية، والتهاب الدماغ NMDAR. لعقود، حاول العلماء تحسين وظيفة NMDAR، لكن الدراسات السريرية أسفرت عن نتائج غير متسقة. هذه النكسات زادت الاهتمام بالعلاجات التي يمكن أن تعمل بدقة أكبر.

لكي يصبح مستقبل NMDA نشطًا تمامًا، يحتاج إلى كل من الغلوتامات والجلايسين. حاولت استراتيجيات العلاج السابقة رفع مستويات الجلايسين عن طريق حجب GlyT1، وهو ناقل آخر ينظم الجلايسين. هذا النهج خلق مشاكل لأن GlyT1 شائع في أجزاء من جذع الدماغ التي تساعد في التحكم في التنفس والحركة. ونتيجة لذلك، غالبًا ما قدمت العلاجات التي تستهدف GlyT1 فوائد محدودة وتسببت في آثار جانبية غير مرغوب فيها. لذلك، اختار الباحثون هدفًا مختلفًا: Slc6a20a، الموجود بشكل أساسي في مناطق الدماغ المشاركة في الإدراك، بما في ذلك القشرة والحُصين. موقعه الأكثر تحديدًا يمكن أن يجعل من الممكن تحسين نشاط NMDAR مع تقليل التأثيرات على وظائف الدماغ الأساسية الأخرى.

استخدم الفريق أوليجونوكليوتيدات مضادة للاتجاه (ASOs) لتقليل تعبير Slc6a20a. اختبروا العلاج في نماذج فئران بطفرات في SHANK2 وSHANK3، وهما جينان رئيسيان لخطر التوحد ومرتبطان أيضًا بمتلازمة فيلان-ماكديرميد واضطرابات النمو العصبي الأخرى. العلاج باستخدام Slc6a20a ASO استعاد نشاط NMDAR في عدة نماذج فئران مرتبطة بالتوحد. كما حسّن الصعوبات التي تتضمن التفاعل الاجتماعي، والتواصل الاجتماعي، والسلوكيات المتكررة.

بشكل ملحوظ، ظهرت الفوائد في الفئران البالغة. هذا الاكتشاف يشير إلى أن خلل NMDAR قد يظل قابلاً للعلاج بعد اكتمال المراحل الرئيسية لنمو الدماغ. لذا، هناك أمل للبالغين منا.

ثم فحص الباحثون كيف أنتج العلاج هذه التأثيرات. باستخدام تحليلات الفوسفو-بروتيوميات واسعة النطاق، وجدوا أن العلاج تسبب في تغيير بسيط نسبيًا في الكميات الإجمالية للبروتينات. بدلاً من ذلك، صحح العلاج أنماط الفسفرة غير الطبيعية في البروتينات التي تنظم الإشارات التشابكية ومستقبلات NMDA. هذه النتيجة تشير إلى أن النهج يستعيد طريقة عمل البروتينات بدلاً من مجرد زيادة أو تقليل كمية كل بروتين موجود.

لاستكشاف ما إذا كانت الاستراتيجية قد تكون ذات صلة بالبشر في النهاية، اختبر الباحثون ذلك في نماذج الدماغ البشري. باستخدام تحرير الجينات CRISPR، أنشأوا عضيات قشرية بشرية بطفرات SHANK2 أو SHANK3. مثل نماذج الفئران، أظهرت هذه العضيات انخفاض نشاط NMDAR. ASO مصمم لاستهداف جين SLC6A20 البشري استعاد وظيفة NMDAR إلى مستويات قريبة من الطبيعية.

"على عكس استراتيجيات إعادة التعبير الجيني، يعمل تثبيط SLC6A20 عن طريق تعديل مسارات الإشارات الذاتية وقد يوفر طريقًا علاجيًا أكثر عملية،" قال المدير أونجون كيم. "حقيقة أن التأثير تكرر ليس فقط في الفئران ولكن أيضًا في العضيات القشرية البشرية تشير إلى أن هذا النهج قد يمثل استراتيجية علاجية واعدة للاضطرابات العصبية النمائية التي تتميز بنقص وظيفة مستقبل NMDA."

كما أبلغ الباحثون أن إعطاء واحد من ASO ظل فعالاً لمدة 8 أسابيع على الأقل. لم يتم العثور على آثار ضارة ملحوظة في الفئران المعالجة خلال تلك الفترة.