과학자들이 모두 눈썹을 치켜올릴 반전 속에서, 연구자들이 성체 쥐에게 실제로 효과가 있는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 새로운 잠재적 치료법을 발견했습니다. 뇌 발달이 일방통행이어야 한다는 법은 없잖아요?

기초과학연구원 시냅스 뇌질환 연구단의 김은준 단장이 이끄는 이 연구는 Slc6a20a/SLC6A20으로 알려진 글리신 수송체에 초점을 맞췄습니다. 연구팀은 이 수송체의 활성을 줄이면 학습, 기억 및 기타 인지 과정에 필수적인 NMDA 수용체(NMDAR) 기능을 회복하는 데 도움이 될 수 있음을 발견했습니다. 즉, 기본적으로 뇌 세포에 더 나은 신호를 보내는 방법을 찾은 것입니다.

NMDAR 활성 감소는 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 조현병, 지적 장애 및 NMDAR 뇌염을 포함한 여러 신경학적 및 정신과적 상태와 연관되어 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 NMDAR 기능을 개선하려고 노력해 왔지만 임상 연구는 일관되지 않은 결과를 낳았습니다. 이러한 좌절은 더 정밀하게 작용할 수 있는 치료법에 대한 관심을 증가시켰습니다.

NMDA 수용체가 완전히 활성화되려면 글루타메이트와 글리신이 모두 필요합니다. 초기 치료 전략은 글리신을 조절하는 또 다른 수송체인 GlyT1을 차단하여 글리신 수치를 높이려고 했습니다. 이 접근법은 GlyT1이 호흡과 운동을 조절하는 데 도움이 되는 뇌간의 일부에 흔하기 때문에 문제를 일으켰습니다. 결과적으로 GlyT1을 표적으로 하는 치료법은 종종 제한된 이점만 제공하고 원치 않는 부작용을 일으켰습니다. 그래서 연구자들은 다른 표적을 선택했습니다: 인지에 관여하는 뇌 영역(피질과 해마 포함)에서 주로 발견되는 Slc6a20a입니다. 이 수송체의 더 제한된 위치는 다른 필수 뇌 기능에 미치는 영향을 줄이면서 NMDAR 활성을 개선할 수 있게 만들 수 있습니다.

연구팀은 Slc6a20a 발현을 줄이기 위해 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)를 사용했습니다. 그들은 SHANK2 및 SHANK3에 돌연변이가 있는 마우스 모델에서 치료법을 테스트했습니다. 이 두 유전자는 주요 자폐 위험 유전자이며 Phelan-McDermid 증후군 및 기타 신경 발달 장애와도 관련이 있습니다. Slc6a20a ASO 치료는 자폐와 관련된 여러 마우스 모델에서 NMDAR 활성을 회복시켰습니다. 또한 사회적 상호 작용, 사회적 의사 소통 및 반복 행동과 관련된 어려움도 개선했습니다.

특히, 이러한 이점은 성체 쥐에서 나타났습니다. 이 발견은 NMDAR 기능 장애가 뇌 발달의 주요 단계가 완료된 후에도 여전히 치료 가능할 수 있음을 시사합니다. 그래서 우리 어른들에게도 희망이 있는 것입니다.

연구자들은 치료법이 어떻게 이러한 효과를 냈는지 조사했습니다. 대규모 인산화 단백질체 분석을 사용하여 치료법이 단백질의 총량에 상대적으로 거의 변화를 일으키지 않는다는 것을 발견했습니다. 대신 치료법은 시냅스 신호 전달과 NMDA 수용체를 조절하는 단백질의 비정상적인 인산화 패턴을 교정했습니다. 이 결과는 이 접근법이 각 단백질의 양을 단순히 늘리거나 줄이는 것이 아니라 단백질의 기능 방식을 복원한다는 것을 시사합니다.

이 전략이 궁극적으로 사람에게 적용될 수 있는지 알아보기 위해 연구자들은 인간 뇌 모델에서 테스트했습니다. CRISPR 유전자 편집을 사용하여 SHANK2 또는 SHANK3 돌연변이가 있는 인간 피질 오가노이드를 만들었습니다. 마우스 모델과 마찬가지로 이 오가노이드는 NMDAR 활성이 감소했습니다. 인간 SLC6A20 유전자를 표적으로 하는 ASO는 NMDAR 기능을 정상에 가깝게 회복시켰습니다.

김은준 단장은 "유전자 재발현 전략과 달리 SLC6A20 억제는 내인성 신호 전달 경로를 조절함으로써 작용하며 더 실용적인 치료 경로를 제공할 수 있습니다."라고 말했습니다. "이 효과가 생쥐뿐만 아니라 인간 피질 오가노이드에서도 재현되었다는 사실은 이 접근법이 NMDA 수용체 기능 저하를 특징으로 하는 신경 발달 장애에 대한 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다."

연구자들은 또한 ASO를 한 번 투여하면 최소 8주 동안 효과가 유지된다고 보고했습니다. 그 기간 동안 치료된 쥐에서 감지 가능한 부작용은 발견되지 않았습니다.