I en oväntad vändning som får forskare överallt att höja på ögonbrynen har forskare upptäckt en potentiell ny metod för att behandla autismspektrumtillstånd (ASD) som faktiskt fungerar på vuxna möss. För vem säger att hjärnans utveckling måste vara en enkelriktad gata?

Studien, ledd av direktör Eunjoon Kim vid IBS Center for Synaptic Brain Dysfunctions, fokuserade på en glycin-transportör känd som Slc6a20a/SLC6A20. Teamet fann att minskad aktivitet hos denna transportör kunde hjälpa till att återställa NMDA-receptorernas (NMDAR) funktion, vilket är avgörande för inlärning, minne och andra kognitiva processer. Så i princip har de hittat ett sätt att ge hjärnceller en bättre signal.

Nedsatt NMDAR-aktivitet har kopplats till flera neurologiska och psykiatriska tillstånd, inklusive autismspektrumtillstånd (ASD), schizofreni, intellektuell funktionsnedsättning och NMDAR-encefalit. I decennier har forskare försökt förbättra NMDAR-funktionen, men kliniska studier har gett inkonsekventa resultat. Dessa motgångar har ökat intresset för behandlingar som kan verka mer precist.

För att en NMDA-receptor ska bli fullt aktiv krävs både glutamat och glycin. Tidigare behandlingsstrategier försökte höja glycin-nivåerna genom att blockera GlyT1, en annan transportör som reglerar glycin. Detta tillvägagångssätt skapade problem eftersom GlyT1 är vanligt förekommande i delar av hjärnstammen som hjälper till att kontrollera andning och rörelse. Som ett resultat gav behandlingar som riktade sig mot GlyT1 ofta begränsade fördelar och orsakade oönskade biverkningar. Så forskarna valde ett annat mål: Slc6a20a, som främst finns i hjärnregioner som är involverade i kognition, inklusive cortex och hippocampus. Dess mer begränsade placering skulle kunna göra det möjligt att förbättra NMDAR-aktiviteten samtidigt som effekterna på andra viktiga hjärnfunktioner minskas.

Teamet använde antisens-oligonukleotider (ASO) för att minska uttrycket av Slc6a20a. De testade behandlingen på musmodeller med mutationer i SHANK2 och SHANK3, två stora autismriskgener som också är kopplade till Phelan-McDermids syndrom och andra neuroutvecklingsstörningar. Behandling med Slc6a20a-ASO återställde NMDAR-aktiviteten i flera musmodeller relaterade till autism. Det förbättrade också svårigheter med social interaktion, social kommunikation och repetitiva beteenden.

Anmärkningsvärt nog uppträdde fördelarna hos vuxna möss. Detta fynd tyder på att NMDAR-dysfunktion fortfarande kan vara behandlingsbar efter att de stora stadierna av hjärnans utveckling är avslutade. Så det finns hopp för oss vuxna.

Forskarna undersökte sedan hur behandlingen gav dessa effekter. Med hjälp av storskaliga fosfoproteomiska analyser fann de att terapin orsakade relativt små förändringar i de totala mängderna av proteiner. Istället korrigerade behandlingen onormala fosforyleringsmönster i proteiner som reglerar synaptisk signalering och NMDA-receptorer. Detta resultat tyder på att metoden återställer hur proteiner fungerar snarare än att helt enkelt öka eller minska mängden av varje protein.

För att utforska om strategin så småningom kan vara relevant för människor testade forskarna den i humana hjärnmodeller. Med hjälp av CRISPR-genredigering skapade de humana kortikala organoider med SHANK2- eller SHANK3-mutationer. Liksom musmodellerna visade dessa organoider minskad NMDAR-aktivitet. En ASO utformad för att rikta in sig på den mänskliga SLC6A20-genen återställde NMDAR-funktionen till nivåer nära det normala.

"Till skillnad från gen-återuttrycksstrategier fungerar SLC6A20-hämning genom att modulera endogena signalvägar och kan erbjuda en mer praktisk terapeutisk väg," sade direktör Eunjoon Kim. "Det faktum att effekten reproducerades inte bara i möss utan också i humana kortikala organoider tyder på att detta tillvägagångssätt kan representera en lovande terapeutisk strategi för neuroutvecklingsstörningar som kännetecknas av NMDA-receptorhypofunktion."

Forskarna rapporterade också att en administrering av ASO förblev effektiv i minst 8 veckor. Inga detekterbara biverkningar hittades hos de behandlade mössen under den perioden.