In nieuws dat niemand zal verbazen die de Alzheimer-onderzoek langer dan vijf minuten volgt, is de relatie tussen hersenprut en dementie ingewikkelder dan een simpele 'plaques = slecht'-vergelijking. Een team van VIB, KU Leuven, UK-DRI en Muna Therapeutics, met financiering waaronder ERC-steun, heeft een belangrijke biologische verschuiving geïdentificeerd die kan helpen bepalen of Alzheimer-veranderingen in de hersenen uiteindelijk tot dementie leiden.

Met behulp van gedoneerd hersenweefsel van oudere volwassenen met en zonder cognitieve achteruitgang, samen met monsters van cognitief gezonde honderdjarigen, ontdekte het team verschillende cellulaire programma's en immuunceltoestanden die verband houden met zowel ziekteprogressie als resistentie. De bevindingen, gepubliceerd in Nature Medicine, wijzen op veranderingen in microglia - de residente immuuncellen van de hersenen - als een mogelijk belangrijk aandachtspunt voor toekomstige Alzheimer-behandelingen. "Dit is een spannende reis geweest met veel partners," zegt Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Centrum voor Neurowetenschappen, KU Leuven), ERC-grantee en een van de co-senior auteurs. "De studie, volledig gebaseerd op menselijk donormateriaal, geeft inzicht in een type veerkrachtmechanisme in de progressie van AD naar dementie."

De ziekte van Alzheimer treft wereldwijd meer dan 55 miljoen mensen. Het wordt vaak geassocieerd met de ophoping van amyloïde-β plaques en tau-klitten in de hersenen. Deze biologische tekenen komen echter niet altijd overeen met iemands mentale toestand. Sommige mensen stapelen aanzienlijke hoeveelheden plaques en klitten op, maar blijven cognitief gezond. Dit heeft wetenschappers ertoe aangezet zich meer te concentreren op hoe hersencellen reageren op deze abnormale eiwitten, in plaats van simpelweg te meten hoeveel pathologie aanwezig is. Microglia lijken bijzonder belangrijk. Deze immuuncellen helpen de hersenen te bewaken en te beschermen, maar hun gedrag kan drastisch veranderen naarmate Alzheimer vordert. Door die veranderingen te begrijpen, kunnen onderzoekers mogelijk verklaren waarom sommige mensen veerkrachtig blijven en nieuwe manieren vinden om cognitieve achteruitgang te voorkomen.

De nieuwe bevindingen suggereren dat mensen weerstand kunnen bieden aan Alzheimer-gerelateerde schade via meer dan één biologische route. Door hersenweefsel te vergelijken van mensen met dementie, mensen zonder dementie en cognitief gezonde honderdjarigen (mensen ouder dan 100 jaar), identificeerden de onderzoekers verschillende microglia-reacties die verband houden met bescherming tegen de effecten van de ziekte. "Beter begrijpen hoe de hersenen weerstand bieden aan de ziekte zal nieuwe wegen openen naar therapieën om neurodegeneratie en dementie te voorkomen," voegt Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), co-senior auteur, toe.

Om te onderzoeken hoe veerkracht ontstaat, combineerde het team twee geavanceerde methoden die weefsel op het niveau van individuele cellen onderzoeken (spatiële transcriptomics en single-cell sequencing). Deze technologieën stelden de onderzoekers in staat om zes verschillende weefseldomeinen te identificeren die verschillende stadia van Alzheimer-progressie leken te vertegenwoordigen. Een bijzonder belangrijke overgang scheidde regio's gedomineerd door amyloïde-β plaques van die geassocieerd met tau-pathologie en neurodegeneratie. Die verschuiving ging gepaard met een grote verandering in het gedrag van microglia.

Tijdens de vroege stadia van het ziekteproces gingen microglia over in een inflammatoire toestand die verband houdt met amyloïde plaques. In een later stadium gingen ze over in een andere antigeenpresenterende toestand die tegelijkertijd met tau-pathologie verscheen. Antigeenpresentatie is een proces waarbij immuuncellen moleculair materiaal presenteren om een immuunrespons te coördineren. In dit geval kan de verandering een biologisch keerpunt markeren dat helpt bepalen of Alzheimer-pathologie doorgaat naar hersencelschade en dementie.

De onderzoekers ontdekten ook dat veerkracht er bij elke persoon anders uitzag. Tachtigjarigen die amyloïde plaques hadden ontwikkeld maar vrij van dementie bleven, vertoonden de vroege microglia-reactie. Hun microglia gingen echter niet over in de latere immuuntoestand die geassocieerd wordt met ziekteprogressie.