En una noticia que no sorprenderá a nadie que haya seguido la investigación del Alzheimer durante más de cinco minutos, la relación entre la porquería cerebral y la demencia es más complicada que una simple ecuación de “placas = malo”. Un equipo del VIB, KU Leuven, UK-DRI y Muna Therapeutics, con financiación que incluyó apoyo del ERC, ha identificado un cambio biológico importante que puede ayudar a determinar si los cambios del Alzheimer en el cerebro finalmente conducen a la demencia.

Utilizando tejido cerebral donado de adultos mayores con y sin deterioro cognitivo, junto con muestras de centenarios cognitivamente sanos, el equipo descubrió programas celulares distintos y estados de células inmunitarias vinculados tanto a la progresión de la enfermedad como a la resistencia. Los hallazgos, publicados en Nature Medicine, apuntan a cambios en la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, como un foco potencialmente importante para futuros tratamientos del Alzheimer. “Este ha sido un viaje emocionante con muchos socios”, dice el Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), beneficiario del ERC y uno de los coautores principales. “El estudio, basado enteramente en material donado humano, proporciona información sobre un tipo de mecanismo de resiliencia en la progresión de la EA a la demencia”.

La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo. Comúnmente se asocia con la acumulación de placas de amiloide-β y ovillos de tau en el cerebro. Sin embargo, estos signos biológicos no siempre coinciden con el estado mental de una persona. Algunas personas acumulan cantidades sustanciales de placas y ovillos, pero permanecen cognitivamente sanas. Esto ha llevado a los científicos a centrarse más en cómo reaccionan las células cerebrales a estas proteínas anormales, en lugar de simplemente medir cuánta patología está presente. La microglía parece ser especialmente importante. Estas células inmunitarias ayudan a monitorear y proteger el cerebro, pero su comportamiento puede cambiar drásticamente a medida que avanza el Alzheimer. Al comprender esos cambios, los investigadores pueden explicar por qué algunas personas permanecen resilientes e identificar nuevas formas de prevenir el deterioro cognitivo.

Los nuevos hallazgos sugieren que las personas pueden resistir el daño relacionado con el Alzheimer a través de más de una vía biológica. Al comparar tejido cerebral de personas con demencia, personas sin demencia y centenarios cognitivamente sanos (personas mayores de 100 años), los investigadores identificaron diferentes respuestas microgliales asociadas con la protección contra los efectos de la enfermedad. “Comprender mejor cómo el cerebro resiste la enfermedad proporcionará nuevas vías hacia terapias para prevenir la neurodegeneración y la demencia”, añade el Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), coautor principal.

Para investigar cómo se desarrolla la resiliencia, el equipo combinó dos métodos avanzados que examinan el tejido a nivel de células individuales (transcriptómica espacial y secuenciación de células individuales). Estas tecnologías permitieron a los investigadores identificar seis dominios tisulares distintos que parecían representar diferentes etapas de la progresión del Alzheimer. Una transición especialmente importante separó las regiones dominadas por placas de amiloide-β de aquellas asociadas con la patología tau y la neurodegeneración. Ese cambio fue acompañado por un cambio importante en el comportamiento de la microglía.

Durante las etapas tempranas del proceso de la enfermedad, la microglía entró en un estado inflamatorio vinculado a las placas amiloides. En una etapa posterior, pasaron a un estado diferente de presentación de antígenos que apareció al mismo tiempo que la patología tau. La presentación de antígenos es un proceso en el que las células inmunitarias muestran material molecular para ayudar a coordinar una respuesta inmunitaria. En este caso, el cambio puede marcar un punto de inflexión biológico que ayuda a determinar si la patología del Alzheimer continúa hacia el daño de las células cerebrales y la demencia.

Los investigadores también encontraron que la resiliencia no se veía igual en todas las personas. Los octogenarios que habían desarrollado placas amiloides pero permanecían libres de demencia mostraron la respuesta microglial temprana. Sin embargo, su microglía no pasó al estado inmunitario tardío asociado con la enfermedad.