对于那些关注阿尔茨海默氏症研究超过五分钟的人来说，这个消息绝对不会让人惊讶：脑垃圾与痴呆症之间的关系比简单的“斑块=坏”等式要复杂得多。来自VIB、KU Leuven、UK-DRI和Muna Therapeutics的一个团队，在包括ERC支持的资金下，确定了一个主要的生物学转变，这可能有助于判断大脑中的阿尔茨海默氏症变化是否最终导致痴呆症。

通过使用来自有和没有认知衰退的老年人的捐赠脑组织，以及认知健康的百岁老人的样本，该团队发现了与疾病进展和抵抗相关的不同细胞程序和免疫细胞状态。这些发现发表在《自然医学》上，指出小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——的变化可能是未来阿尔茨海默氏症治疗的一个重要焦点。“这是一段与许多合作伙伴一起的激动人心的旅程，”VIB-KU Leuven神经科学中心的Bart De Strooper教授（KU Leuven）说，他是ERC受助人，也是共同资深作者之一。“这项完全基于人类捐赠材料的研究，提供了对AD进展为痴呆症的一种抵抗机制的见解。”

阿尔茨海默氏症影响全球超过5500万人。它通常与大脑中淀粉样蛋白-β斑块和tau蛋白缠结的积累有关。然而，这些生物学标志并不总是与一个人的精神状态相匹配。有些人积累了大量的斑块和缠结，但仍然保持认知健康。这导致科学家们更关注脑细胞如何对这些异常蛋白质做出反应，而不是简单地测量存在多少病理。小胶质细胞似乎特别重要。这些免疫细胞帮助监测和保护大脑，但随着阿尔茨海默氏症的进展，它们的行为可能会发生巨大变化。通过理解这些变化，研究人员可能能够解释为什么有些人保持抵抗，并找到预防认知衰退的新方法。

新发现表明，人们可以通过不止一种生物学途径抵抗阿尔茨海默氏症相关的损伤。通过比较患有痴呆症的人、没有痴呆症的人以及认知健康的百岁老人（年龄超过100岁的人）的脑组织，研究人员确定了与疾病影响保护相关的不同小胶质细胞反应。“更好地理解大脑如何抵抗疾病将为预防神经退行性和痴呆症的治疗提供新途径，”共同资深作者、VIB-KU Leuven的Mark Fiers教授补充道。

为了研究抵抗是如何发展的，该团队结合了两种先进的方法，这些方法在单个细胞水平上检查组织（空间转录组学和单细胞测序）。这些技术使研究人员能够识别出六个不同的组织区域，这些区域似乎代表了阿尔茨海默氏症进展的不同阶段。一个特别重要的转变将主要由淀粉样蛋白-β斑块主导的区域与tau病理和神经退行性相关的区域分开。这种转变伴随着小胶质细胞行为的重大变化。

在疾病过程的早期阶段，小胶质细胞进入与淀粉样蛋白斑块相关的炎症状态。在后期，它们转变为一种不同的抗原呈递状态，这种状态与tau病理同时出现。抗原呈递是免疫细胞展示分子物质以协调免疫反应的过程。在这种情况下，这种变化可能标志着一个生物学转折点，有助于判断阿尔茨海默氏症病理是否继续导致脑细胞损伤和痴呆症。

研究人员还发现，抵抗在每个人身上看起来并不相同。已经形成淀粉样蛋白斑块但未患痴呆症的八十多岁老人显示出早期的小胶质细胞反应。然而，他们的小胶质细胞并没有进入与疾病相关的后期免疫状态。