Dans une nouvelle qui ne surprendra absolument personne ayant suivi la recherche sur Alzheimer plus de cinq minutes, la relation entre la saleté cérébrale et la démence est plus compliquée qu’une simple équation « plaques = mauvais ». Une équipe du VIB, de la KU Leuven, du UK-DRI et de Muna Therapeutics, avec un financement incluant le soutien du CER, a identifié un changement biologique majeur qui pourrait aider à déterminer si les modifications d’Alzheimer dans le cerveau mènent finalement à la démence.

En utilisant du tissu cérébral donné par des personnes âgées avec et sans déclin cognitif, ainsi que des échantillons de centenaires cognitivement sains, l’équipe a découvert des programmes cellulaires distincts et des états de cellules immunitaires liés à la fois à la progression de la maladie et à la résistance. Les résultats, publiés dans Nature Medicine, pointent vers des changements dans la microglie – les cellules immunitaires résidentes du cerveau – comme un axe potentiellement important pour les futurs traitements d’Alzheimer. « Ce fut un voyage passionnant avec de nombreux partenaires », déclare le Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), bénéficiaire d’une bourse ERC et l’un des co-auteurs seniors. « L’étude, entièrement basée sur du matériel de donneurs humains, donne un aperçu d’un type de mécanisme de résilience dans la progression de la MA vers la démence. »

La maladie d’Alzheimer touche plus de 55 millions de personnes dans le monde. Elle est communément associée à l’accumulation de plaques amyloïdes-β et d’enchevêtrements de tau dans le cerveau. Cependant, ces signes biologiques ne correspondent pas toujours à l’état mental d’une personne. Certaines personnes accumulent des quantités substantielles de plaques et d’enchevêtrements tout en restant cognitivement saines. Cela a conduit les scientifiques à se concentrer davantage sur la façon dont les cellules cérébrales réagissent à ces protéines anormales, plutôt que de simplement mesurer la quantité de pathologie présente. La microglie semble particulièrement importante. Ces cellules immunitaires aident à surveiller et protéger le cerveau, mais leur comportement peut changer radicalement à mesure qu’Alzheimer progresse. En comprenant ces changements, les chercheurs pourraient expliquer pourquoi certaines personnes restent résilientes et identifier de nouvelles façons de prévenir le déclin cognitif.

Les nouvelles découvertes suggèrent que les gens peuvent résister aux dommages liés à Alzheimer par plus d’une voie biologique. En comparant le tissu cérébral de personnes atteintes de démence, de personnes sans démence et de centenaires cognitivement sains (personnes de plus de 100 ans), les chercheurs ont identifié différentes réponses microgliales associées à la protection contre les effets de la maladie. « Mieux comprendre comment le cerveau résiste à la maladie ouvrira de nouvelles voies vers des thérapies pour prévenir la neurodégénérescence et la démence », ajoute le Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), co-auteur senior.

Pour étudier comment la résilience se développe, l’équipe a combiné deux méthodes avancées qui examinent les tissus au niveau des cellules individuelles (transcriptomique spatiale et séquençage unicellulaire). Ces technologies ont permis aux chercheurs d’identifier six domaines tissulaires distincts qui semblaient représenter différents stades de progression d’Alzheimer. Une transition particulièrement importante séparait les régions dominées par les plaques amyloïdes-β de celles associées à la pathologie tau et à la neurodégénérescence. Ce changement s’accompagnait d’une modification majeure du comportement de la microglie.

Au cours des premiers stades du processus pathologique, la microglie entrait dans un état inflammatoire lié aux plaques amyloïdes. À un stade ultérieur, elle passait à un état différent de présentation d’antigènes qui apparaissait en même temps que la pathologie tau. La présentation d’antigènes est un processus dans lequel les cellules immunitaires affichent du matériel moléculaire pour aider à coordonner une réponse immunitaire. Dans ce cas, le changement pourrait marquer un tournant biologique qui aide à déterminer si la pathologie d’Alzheimer continue vers des lésions des cellules cérébrales et la démence.

Les chercheurs ont également constaté que la résilience ne se présentait pas de la même manière chez chaque personne. Les octogénaires qui avaient développé des plaques amyloïdes mais restaient sans démence montraient la réponse microgliale précoce. Cependant, leur microglie ne passait pas à l’état immunitaire ultérieur associé à la maladie.