Em notícias que não surpreenderão ninguém que acompanha a pesquisa sobre Alzheimer por mais de cinco minutos, a relação entre a gosma cerebral e a demência é mais complicada do que uma simples equação "placas = ruim". Uma equipe do VIB, KU Leuven, UK-DRI e Muna Therapeutics, com financiamento que incluiu apoio do ERC, identificou uma grande mudança biológica que pode ajudar a determinar se as alterações do Alzheimer no cérebro eventualmente levam à demência.

Usando tecido cerebral doado de idosos com e sem declínio cognitivo, juntamente com amostras de centenários cognitivamente saudáveis, a equipe descobriu programas celulares distintos e estados de células imunes ligados tanto à progressão da doença quanto à resistência. As descobertas, publicadas na Nature Medicine, apontam para mudanças na micróglia - as células imunes residentes do cérebro - como um foco potencialmente importante para futuros tratamentos do Alzheimer. "Esta tem sido uma jornada emocionante com muitos parceiros", diz o Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), bolsista do ERC e um dos coautores seniores. "O estudo, inteiramente baseado em material de doadores humanos, fornece insights sobre um tipo de mecanismo de resiliência na progressão da DA para demência."

A doença de Alzheimer afeta mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo. É comumente associada ao acúmulo de placas de amiloide-β e emaranhados de tau no cérebro. No entanto, esses sinais biológicos nem sempre correspondem à condição mental de uma pessoa. Algumas pessoas acumulam quantidades substanciais de placas e emaranhados, mas permanecem cognitivamente saudáveis. Isso levou os cientistas a se concentrarem mais de perto em como as células cerebrais reagem a essas proteínas anormais, em vez de simplesmente medir quanta patologia está presente. A micróglia parece ser especialmente importante. Essas células imunes ajudam a monitorar e proteger o cérebro, mas seu comportamento pode mudar drasticamente à medida que o Alzheimer avança. Ao entender essas mudanças, os pesquisadores podem ser capazes de explicar por que algumas pessoas permanecem resilientes e identificar novas maneiras de prevenir o declínio cognitivo.

As novas descobertas sugerem que as pessoas podem resistir aos danos relacionados ao Alzheimer por mais de uma via biológica. Ao comparar tecido cerebral de pessoas com demência, pessoas sem demência e centenários cognitivamente saudáveis (pessoas com mais de 100 anos), os pesquisadores identificaram diferentes respostas microgliais associadas à proteção contra os efeitos da doença. "Entender melhor como o cérebro resiste à doença fornecerá novos caminhos para terapias para prevenir neurodegeneração e demência", acrescenta o Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), coautor sênior.

Para investigar como a resiliência se desenvolve, a equipe combinou dois métodos avançados que examinam o tecido no nível de células individuais (transcriptômica espacial e sequenciamento de célula única). Essas tecnologias permitiram que os pesquisadores identificassem seis domínios de tecido distintos que pareciam representar diferentes estágios da progressão do Alzheimer. Uma transição especialmente importante separou regiões dominadas por placas de amiloide-β daquelas associadas à patologia tau e neurodegeneração. Essa mudança foi acompanhada por uma grande alteração no comportamento da micróglia.

Durante os estágios iniciais do processo da doença, a micróglia entrou em um estado inflamatório ligado às placas amiloides. Em um estágio posterior, elas mudaram para um estado diferente de apresentação de antígeno que apareceu ao mesmo tempo que a patologia tau. A apresentação de antígeno é um processo no qual as células imunes exibem material molecular para ajudar a coordenar uma resposta imune. Neste caso, a mudança pode marcar um ponto de virada biológico que ajuda a determinar se a patologia do Alzheimer continua em direção ao dano celular cerebral e demência.

Os pesquisadores também descobriram que a resiliência não parecia igual em todas as pessoas. Octogenários que desenvolveram placas amiloides, mas permaneceram livres de demência, mostraram a resposta microglial inicial. No entanto, sua micróglia não passou para o estado imune posterior associado à doença.