アルツハイマー研究を5分以上追っている人なら誰も驚かないニュースだが、脳のゴミと認知症の関係は単純な「プラーク＝悪」という方程式よりも複雑だ。VIB、KU Leuven、UK-DRI、Muna Therapeuticsのチーム（ERC支援を含む資金提供）は、アルツハイマーによる脳の変化が最終的に認知症に至るかどうかを左右する可能性のある主要な生物学的転換点を特定した。

認知機能低下の有無にかかわらず高齢者から提供された脳組織と、認知症のない健康な百寿者のサンプルを用いて、チームは疾患進行と抵抗性の両方に関連する明確な細胞プログラムと免疫細胞状態を発見した。Nature Medicineに掲載されたこの知見は、脳の常在免疫細胞であるミクログリアの変化が、将来のアルツハイマー治療の重要な焦点となる可能性を示している。「これは多くのパートナーとの刺激的な旅でした」と、共上席著者の一人でERC助成金受給者でもあるBart De Strooper教授（VIB-KU Leuven神経科学センター、KU Leuven）は語る。「この研究は、完全にヒトのドナー材料に基づいており、アルツハイマー病から認知症への進行における一種の抵抗性メカニズムへの洞察を提供します。」

アルツハイマー病は世界中で5500万人以上に影響を与えている。一般的に、脳内のアミロイドβプラークとタウタングルの蓄積と関連づけられている。しかし、これらの生物学的兆候は必ずしも人の精神状態と一致しない。かなりの量のプラークとタングルを蓄積しながらも認知機能が健康な人もいる。このことから科学者たちは、単に病理の量を測定するのではなく、脳細胞がこれらの異常タンパク質にどのように反応するかに注目するようになった。ミクログリアは特に重要と思われる。これらの免疫細胞は脳の監視と保護を助けるが、その行動はアルツハイマーの進行に伴って劇的に変化する可能性がある。これらの変化を理解することで、なぜ一部の人が抵抗性を維持するのかを説明し、認知機能低下を防ぐ新しい方法を特定できるかもしれない。

新しい知見は、人々が複数の生物学的経路を通じてアルツハイマー関連の損傷に抵抗できることを示唆している。認知症の人、認知症でない人、認知症のない健康な百寿者（100歳以上）の脳組織を比較することで、研究者らは疾患の影響から保護されることに関連する異なるミクログリア応答を特定した。「脳がどのように疾患に抵抗するかをよりよく理解することは、神経変性と認知症を防ぐ治療法への新たな道を提供するでしょう」と、共上席著者のMark Fiers教授（VIB-KU Leuven）は付け加える。

抵抗性がどのように発達するかを調査するために、チームは個々の細胞レベルで組織を調べる2つの高度な方法（空間トランスクリプトミクスと単一細胞シークエンシング）を組み合わせた。これらの技術により、研究者らはアルツハイマー進行の異なる段階を表すと思われる6つの明確な組織領域を特定できた。特に重要な移行は、アミロイドβプラークが優勢な領域と、タウ病理および神経変性に関連する領域を分けていた。その移行には、ミクログリアの行動の大きな変化が伴っていた。

疾患プロセスの初期段階では、ミクログリアはアミロイドプラークに関連する炎症状態に入った。後期段階では、タウ病理と同時に現れる別の抗原提示状態に移行した。抗原提示は、免疫細胞が分子物質を提示して免疫応答を調整するプロセスである。この場合、この変化は、アルツハイマー病理が脳細胞損傷と認知症に向かって進むかどうかを決定する生物学的転換点を示す可能性がある。

研究者らはまた、抵抗性がすべての人で同じように見えるわけではないことも発見した。アミロイドプラークを発症したが認知症のない80代の高齢者は、初期のミクログリア応答を示した。しかし、彼らのミクログリアは疾患に関連する後期の免疫状態には移行しなかった。