В новостях, которые никого не удивят, кто следит за исследованиями болезни Альцгеймера больше пяти минут, связь между мозговой дрянью и деменцией сложнее простого уравнения «бляшки = плохо». Команда из VIB, KU Leuven, UK-DRI и Muna Therapeutics при финансировании, включающем поддержку ERC, выявила крупный биологический сдвиг, который может помочь определить, приводят ли изменения в мозге при Альцгеймере в конечном итоге к деменции.

Используя донорскую ткань мозга пожилых людей с когнитивным снижением и без него, а также образцы когнитивно здоровых столетних людей, команда обнаружила различные клеточные программы и состояния иммунных клеток, связанные как с прогрессированием болезни, так и с устойчивостью к ней. Результаты, опубликованные в Nature Medicine, указывают на изменения в микроглии — резидентных иммунных клетках мозга — как на потенциально важную мишень для будущих методов лечения Альцгеймера. «Это было захватывающее путешествие со многими партнерами», — говорит профессор Барт Де Стропер (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), грантополучатель ERC и один из соавторов-руководителей. «Исследование, полностью основанное на донорском материале человека, дает представление об одном из механизмов устойчивости при прогрессировании болезни Альцгеймера до деменции».

Болезнь Альцгеймера поражает более 55 миллионов человек во всем мире. Обычно она ассоциируется с накоплением амилоид-β бляшек и тау-клубков в мозге. Однако эти биологические признаки не всегда соответствуют психическому состоянию человека. Некоторые люди накапливают значительное количество бляшек и клубков, но остаются когнитивно здоровыми. Это заставило ученых сосредоточиться на том, как клетки мозга реагируют на эти аномальные белки, а не просто измерять количество патологии. Микроглия, по-видимому, особенно важна. Эти иммунные клетки помогают контролировать и защищать мозг, но их поведение может резко меняться по мере прогрессирования Альцгеймера. Понимая эти изменения, исследователи смогут объяснить, почему некоторые люди остаются устойчивыми, и найти новые способы предотвращения когнитивного снижения.

Новые результаты показывают, что люди могут сопротивляться повреждениям, связанным с Альцгеймером, более чем через один биологический путь. Сравнивая ткань мозга людей с деменцией, без деменции и когнитивно здоровых столетних (людей старше 100 лет), исследователи выявили различные реакции микроглии, связанные с защитой от последствий болезни. «Лучшее понимание того, как мозг сопротивляется болезни, откроет новые пути к терапии для предотвращения нейродегенерации и деменции», — добавляет профессор Марк Фирс (VIB-KU Leuven), соавтор-руководитель.

Чтобы выяснить, как развивается устойчивость, команда объединила два передовых метода, которые изучают ткань на уровне отдельных клеток (пространственная транскриптомика и секвенирование одиночных клеток). Эти технологии позволили исследователям идентифицировать шесть различных тканевых доменов, которые, по-видимому, представляют разные стадии прогрессирования болезни Альцгеймера. Один особенно важный переход разделял области, доминируемые амилоид-β бляшками, от областей, связанных с тау-патологией и нейродегенерацией. Этот сдвиг сопровождался серьезным изменением поведения микроглии.

На ранних стадиях заболевания микроглия переходила в воспалительное состояние, связанное с амилоидными бляшками. На более поздней стадии она переходила в другое состояние, представляющее антиген, которое появлялось одновременно с тау-патологией. Презентация антигена — это процесс, при котором иммунные клетки отображают молекулярный материал, чтобы координировать иммунный ответ. В данном случае это изменение может означать биологический переломный момент, который помогает определить, продолжит ли патология Альцгеймера путь к повреждению клеток мозга и деменции.

Исследователи также обнаружили, что устойчивость выглядит неодинаково у разных людей. Восьмидесятилетние, у которых развились амилоидные бляшки, но не было деменции, демонстрировали ранний ответ микроглии. Однако их микроглия не переходила в более позднее иммунное состояние, связанное с болезнью.