W wiadomościach, które nie zaskoczą nikogo, kto śledzi badania nad Alzheimerem dłużej niż pięć minut, związek między mózgowym śmieciem a demencją jest bardziej skomplikowany niż proste równanie „blaszki = źle”. Zespół z VIB, KU Leuven, UK-DRI i Muna Therapeutics, przy wsparciu finansowym m.in. z ERC, zidentyfikował główną zmianę biologiczną, która może pomóc określić, czy zmiany w mózgu związane z Alzheimerem ostatecznie prowadzą do demencji.

Korzystając z tkanki mózgowej pochodzącej od starszych dorosłych z pogorszeniem funkcji poznawczych i bez niego, a także od poznawczo zdrowych stulatków, zespół odkrył odrębne programy komórkowe i stany komórek odpornościowych powiązane zarówno z postępem choroby, jak i odpornością na nią. Wyniki opublikowane w Nature Medicine wskazują na zmiany w mikrogleju – rezydentnych komórkach odpornościowych mózgu – jako potencjalnie ważny cel przyszłych terapii Alzheimera. „To była ekscytująca podróż z wieloma partnerami” – mówi prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), stypendysta ERC i jeden ze współautorów. „Badanie, oparte wyłącznie na materiale od dawców, dostarcza wglądu w jeden z mechanizmów odporności w progresji choroby Alzheimera do demencji”.

Choroba Alzheimera dotyka ponad 55 milionów ludzi na całym świecie. Powszechnie kojarzy się ją z gromadzeniem płytek amyloidu-β i splątków tau w mózgu. Jednak te biologiczne oznaki nie zawsze odpowiadają stanowi psychicznemu danej osoby. Niektórzy ludzie gromadzą znaczne ilości płytek i splątków, a mimo to pozostają poznawczo zdrowi. To skłoniło naukowców do skupienia się na tym, jak komórki mózgowe reagują na te nieprawidłowe białka, zamiast po prostu mierzyć, ile patologii jest obecnych. Mikroglej wydaje się być szczególnie ważny. Te komórki odpornościowe pomagają monitorować i chronić mózg, ale ich zachowanie może się dramatycznie zmieniać w miarę postępu Alzheimera. Rozumiejąc te zmiany, naukowcy mogą być w stanie wyjaśnić, dlaczego niektórzy ludzie pozostają odporni i zidentyfikować nowe sposoby zapobiegania pogorszeniu funkcji poznawczych.

Nowe odkrycia sugerują, że ludzie mogą opierać się uszkodzeniom związanym z Alzheimerem na więcej niż jednej drodze biologicznej. Porównując tkankę mózgową osób z demencją, bez demencji i poznawczo zdrowych stulatków (osób powyżej 100 lat), naukowcy zidentyfikowali różne odpowiedzi mikrogleju związane z ochroną przed skutkami choroby. „Lepsze zrozumienie, jak mózg opiera się chorobie, dostarczy nowych dróg do terapii zapobiegających neurodegeneracji i demencji” – dodaje prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), współautor.

Aby zbadać, jak rozwija się odporność, zespół połączył dwie zaawansowane metody badające tkankę na poziomie pojedynczych komórek (transkryptomika przestrzenna i sekwencjonowanie pojedynczych komórek). Technologie te pozwoliły badaczom zidentyfikować sześć odrębnych domen tkankowych, które wydają się reprezentować różne etapy progresji Alzheimera. Szczególnie ważne przejście oddzielało regiony zdominowane przez blaszki amyloidu-β od tych związanych z patologią tau i neurodegeneracją. Tej zmianie towarzyszyła znacząca zmiana w zachowaniu mikrogleju.

Podczas wcześniejszych etapów procesu chorobowego mikroglej wchodził w stan zapalny związany z blaszkami amyloidowymi. W późniejszym etapie przechodził w inny stan prezentacji antygenu, który pojawiał się jednocześnie z patologią tau. Prezentacja antygenu to proces, w którym komórki odpornościowe wyświetlają materiał molekularny, aby pomóc w koordynacji odpowiedzi immunologicznej. W tym przypadku zmiana ta może oznaczać biologiczny punkt zwrotny, który pomaga określić, czy patologia Alzheimera zmierza w kierunku uszkodzenia komórek mózgowych i demencji.

Naukowcy odkryli również, że odporność nie wyglądała tak samo u każdej osoby. Osiemdziesięciolatkowie, którzy mieli blaszki amyloidowe, ale pozostawali wolni od demencji, wykazywali wczesną odpowiedź mikrogleju. Jednak ich mikroglej nie przechodził w późniejszy stan odpornościowy związany z chorobą.