In una notizia che non sorprenderà nessuno che abbia seguito la ricerca sull'Alzheimer per più di cinque minuti, la relazione tra la schifezza cerebrale e la demenza è più complicata di una semplice equazione "placche = male". Un team del VIB, KU Leuven, UK-DRI e Muna Therapeutics, con finanziamenti che includevano il supporto dell'ERC, ha identificato un importante cambiamento biologico che potrebbe aiutare a determinare se i cambiamenti cerebrali dell'Alzheimer portano eventualmente alla demenza.

Utilizzando tessuto cerebrale donato da adulti più anziani con e senza declino cognitivo, insieme a campioni di centenari cognitivamente sani, il team ha scoperto programmi cellulari distinti e stati delle cellule immunitarie legati sia alla progressione della malattia che alla resistenza. I risultati, pubblicati su Nature Medicine, indicano i cambiamenti nella microglia - le cellule immunitarie residenti del cervello - come un potenziale importante focus per futuri trattamenti dell'Alzheimer. "Questo è stato un viaggio emozionante con molti partner", afferma il Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), beneficiario dell'ERC e uno dei co-autori senior. "Lo studio, interamente basato su materiale donato umano, fornisce informazioni su un tipo di meccanismo di resilienza nella progressione dell'AD verso la demenza."

La malattia di Alzheimer colpisce più di 55 milioni di persone in tutto il mondo. È comunemente associata all'accumulo di placche di amiloide-β e grovigli di tau nel cervello. Tuttavia, questi segni biologici non sempre corrispondono alle condizioni mentali di una persona. Alcune persone accumulano quantità sostanziali di placche e grovigli ma rimangono cognitivamente sane. Questo ha portato gli scienziati a concentrarsi più attentamente su come le cellule cerebrali reagiscono a queste proteine anomale, piuttosto che limitarsi a misurare quanta patologia è presente. La microglia sembra essere particolarmente importante. Queste cellule immunitarie aiutano a monitorare e proteggere il cervello, ma il loro comportamento può cambiare drasticamente con l'avanzare dell'Alzheimer. Comprendendo questi cambiamenti, i ricercatori potrebbero essere in grado di spiegare perché alcune persone rimangono resilienti e identificare nuovi modi per prevenire il declino cognitivo.

I nuovi risultati suggeriscono che le persone possono resistere ai danni legati all'Alzheimer attraverso più di un percorso biologico. Confrontando il tessuto cerebrale di persone con demenza, persone senza demenza e centenari cognitivamente sani (persone di età superiore ai 100 anni), i ricercatori hanno identificato diverse risposte microgliali associate alla protezione dagli effetti della malattia. "Comprendere meglio come il cervello resiste alla malattia fornirà nuove strade verso terapie per prevenire la neurodegenerazione e la demenza", aggiunge il Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), co-autore senior.

Per indagare come si sviluppa la resilienza, il team ha combinato due metodi avanzati che esaminano il tessuto a livello di singole cellule (trascrittomica spaziale e sequenziamento a singola cellula). Queste tecnologie hanno permesso ai ricercatori di identificare sei distinti domini tissutali che sembravano rappresentare diversi stadi di progressione dell'Alzheimer. Una transizione particolarmente importante separava le regioni dominate dalle placche di amiloide-β da quelle associate alla patologia tau e alla neurodegenerazione. Quel cambiamento era accompagnato da un'importante modifica nel comportamento della microglia.

Durante le fasi iniziali del processo patologico, la microglia entrava in uno stato infiammatorio legato alle placche amiloidi. In una fase successiva, passava a un diverso stato di presentazione dell'antigene che appariva contemporaneamente alla patologia tau. La presentazione dell'antigene è un processo in cui le cellule immunitarie espongono materiale molecolare per aiutare a coordinare una risposta immunitaria. In questo caso, il cambiamento potrebbe segnare un punto di svolta biologico che aiuta a determinare se la patologia dell'Alzheimer continua verso il danno cellulare e la demenza.

I ricercatori hanno anche scoperto che la resilienza non appariva uguale in ogni persona. Ottantenni che avevano sviluppato placche amiloidi ma erano rimasti liberi da demenza mostravano la risposta microgliale precoce. Tuttavia, la loro microglia non passava allo stato immunitario successivo associato alla malattia.