În știri care nu vor surprinde pe nimeni care a urmărit cercetările despre Alzheimer mai mult de cinci minute, relația dintre mizeria cerebrală și demență este mai complicată decât o simplă ecuație „plăci = rău”. O echipă de la VIB, KU Leuven, UK-DRI și Muna Therapeutics, cu finanțare care a inclus sprijin ERC, a identificat o schimbare biologică majoră care poate ajuta la determinarea dacă modificările Alzheimer în creier duc în cele din urmă la demență.

Folosind țesut cerebral donat de la adulți în vârstă cu și fără declin cognitiv, împreună cu probe de la centenari sănătoși cognitiv, echipa a descoperit programe celulare distincte și stări ale celulelor imune legate atât de progresia bolii, cât și de rezistență. Descoperirile, publicate în Nature Medicine, indică modificări ale microgliei - celulele imune rezidente ale creierului - ca un posibil focus important pentru viitoarele tratamente pentru Alzheimer. „A fost o călătorie interesantă cu mulți parteneri”, spune Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), beneficiar al unei burse ERC și unul dintre coautorii seniori. „Studiul, bazat în întregime pe material donator uman, oferă o perspectivă asupra unui tip de mecanism de reziliență în progresia bolii Alzheimer către demență.”

Boala Alzheimer afectează peste 55 de milioane de oameni la nivel mondial. Este asociată în mod obișnuit cu acumularea de plăci de amiloid-β și încurcături tau în creier. Cu toate acestea, aceste semne biologice nu se potrivesc întotdeauna cu starea mentală a unei persoane. Unii oameni acumulează cantități substanțiale de plăci și încurcături, dar rămân sănătoși cognitiv. Acest lucru i-a determinat pe oamenii de știință să se concentreze mai atent asupra modului în care celulele creierului reacționează la aceste proteine anormale, mai degrabă decât să măsoare pur și simplu câtă patologie este prezentă. Microglia pare a fi deosebit de importantă. Aceste celule imune ajută la monitorizarea și protejarea creierului, dar comportamentul lor se poate schimba dramatic pe măsură ce Alzheimerul avansează. Înțelegând aceste schimbări, cercetătorii ar putea explica de ce unii oameni rămân rezilienți și pot identifica noi modalități de a preveni declinul cognitiv.

Noile descoperiri sugerează că oamenii pot rezista daunelor legate de Alzheimer prin mai multe căi biologice. Comparând țesutul cerebral de la persoane cu demență, persoane fără demență și centenari sănătoși cognitiv (persoane de peste 100 de ani), cercetătorii au identificat diferite răspunsuri microgliale asociate cu protecția împotriva efectelor bolii. „Înțelegerea mai bună a modului în care creierul rezistă bolii va oferi noi căi către terapii pentru a preveni neurodegenerarea și demența”, adaugă Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), coautor senior.

Pentru a investiga cum se dezvoltă reziliența, echipa a combinat două metode avansate care examinează țesutul la nivelul celulelor individuale (transcriptomică spațială și secvențiere unicelulară). Aceste tehnologii au permis cercetătorilor să identifice șase domenii tisulare distincte care păreau să reprezinte diferite stadii de progresie a Alzheimerului. O tranziție deosebit de importantă separa regiunile dominate de plăci de amiloid-β de cele asociate cu patologia tau și neurodegenerare. Această schimbare a fost însoțită de o modificare majoră a comportamentului microgliei.

În timpul stadiilor incipiente ale procesului bolii, microglia a intrat într-o stare inflamatorie legată de plăcile de amiloid. La un stadiu ulterior, a trecut într-o stare diferită de prezentare a antigenului care a apărut în același timp cu patologia tau. Prezentarea antigenului este un proces în care celulele imune afișează material molecular pentru a ajuta la coordonarea unui răspuns imun. În acest caz, schimbarea poate marca un punct de cotitură biologic care ajută la determinarea dacă patologia Alzheimer continuă spre deteriorarea celulelor creierului și demență.

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că reziliența nu arăta la fel la fiecare persoană. Octogenarii care dezvoltaseră plăci de amiloid, dar rămăseseră fără demență, prezentau răspunsul microglial timpuriu. Cu toate acestea, microglia lor nu a trecut în starea imună ulterioară asociată cu boala.