In einer Nachricht, die niemanden überraschen wird, der der Alzheimer-Forschung länger als fünf Minuten gefolgt ist, ist der Zusammenhang zwischen Hirnschmodder und Demenz komplizierter als eine einfache Gleichung „Plaques = böse“. Ein Team von VIB, KU Leuven, UK-DRI und Muna Therapeutics, mit Finanzierung unter anderem durch den ERC, hat eine wichtige biologische Veränderung identifiziert, die mitbestimmen könnte, ob Alzheimer-Veränderungen im Gehirn letztlich zu Demenz führen.

Mithilfe von gespendetem Hirngewebe älterer Erwachsener mit und ohne kognitiven Abbau sowie Proben von kognitiv gesunden Hundertjährigen entdeckte das Team unterschiedliche zelluläre Programme und Immunzellzustände, die sowohl mit Krankheitsprogression als auch mit Resistenz verbunden sind. Die in Nature Medicine veröffentlichten Ergebnisse deuten auf Veränderungen in Mikroglia – den ansässigen Immunzellen des Gehirns – als potenziell wichtigen Ansatzpunkt für künftige Alzheimer-Behandlungen hin. „Dies war eine aufregende Reise mit vielen Partnern“, sagt Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), ERC-Stipendiat und einer der Co-Seniorautoren. „Die Studie, die vollständig auf menschlichem Spendermaterial basiert, gibt Einblick in einen Typ von Resilienzmechanismus beim Fortschreiten von Alzheimer zu Demenz.“

Die Alzheimer-Krankheit betrifft weltweit mehr als 55 Millionen Menschen. Sie wird gemeinhin mit der Ansammlung von Amyloid-β-Plaques und Tau-Knäueln im Gehirn in Verbindung gebracht. Allerdings stimmen diese biologischen Anzeichen nicht immer mit dem geistigen Zustand einer Person überein. Manche Menschen sammeln beträchtliche Mengen an Plaques und Knäueln an, bleiben aber kognitiv gesund. Dies hat Wissenschaftler dazu veranlasst, sich stärker darauf zu konzentrieren, wie Gehirnzellen auf diese abnormalen Proteine reagieren, anstatt einfach zu messen, wie viel Pathologie vorhanden ist. Mikroglia scheinen besonders wichtig zu sein. Diese Immunzellen helfen, das Gehirn zu überwachen und zu schützen, aber ihr Verhalten kann sich mit dem Fortschreiten von Alzheimer dramatisch ändern. Durch das Verständnis dieser Veränderungen könnten Forscher erklären, warum manche Menschen widerstandsfähig bleiben, und neue Wege finden, kognitiven Abbau zu verhindern.

Die neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Menschen Alzheimer-bedingten Schäden über mehr als einen biologischen Weg widerstehen können. Durch den Vergleich von Hirngewebe von Menschen mit Demenz, Menschen ohne Demenz und kognitiv gesunden Hundertjährigen (Menschen über 100 Jahre) identifizierten die Forscher verschiedene Mikroglia-Reaktionen, die mit Schutz vor den Auswirkungen der Krankheit verbunden sind. „Ein besseres Verständnis, wie das Gehirn der Krankheit widersteht, wird neue Wege zu Therapien eröffnen, um Neurodegeneration und Demenz zu verhindern“, ergänzt Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), Co-Seniorautor.

Um zu untersuchen, wie Resilienz entsteht, kombinierte das Team zwei fortschrittliche Methoden, die Gewebe auf der Ebene einzelner Zellen untersuchen (räumliche Transkriptomik und Einzelzellsequenzierung). Diese Technologien ermöglichten es den Forschern, sechs verschiedene Gewebedomänen zu identifizieren, die offenbar verschiedene Stadien des Alzheimer-Fortschreitens darstellen. Ein besonders wichtiger Übergang trennte Regionen, die von Amyloid-β-Plaques dominiert werden, von solchen, die mit Tau-Pathologie und Neurodegeneration assoziiert sind. Diese Verschiebung wurde von einer großen Veränderung im Verhalten der Mikroglia begleitet.

In früheren Stadien des Krankheitsprozesses gingen Mikroglia in einen entzündlichen Zustand über, der mit Amyloid-Plaques verbunden war. In einem späteren Stadium wechselten sie in einen anderen Antigen-präsentierenden Zustand, der gleichzeitig mit der Tau-Pathologie auftrat. Antigenpräsentation ist ein Prozess, bei dem Immunzellen molekulares Material präsentieren, um eine Immunantwort zu koordinieren. In diesem Fall könnte die Veränderung einen biologischen Wendepunkt markieren, der mitbestimmt, ob die Alzheimer-Pathologie in Richtung Hirnzellschädigung und Demenz fortschreitet.

Die Forscher fanden auch heraus, dass Resilienz nicht bei jedem Menschen gleich aussah. Achtzigjährige, die Amyloid-Plaques entwickelt hatten, aber frei von Demenz blieben, zeigten die frühe Mikroglia-Reaktion. Ihre Mikroglia gingen jedoch nicht in den späteren Immunzustand über, der mit der Krankheit assoziiert ist.